VIRMA介导E2F7的m6A修饰促进鼻咽癌转移的机制研究
批准号：
82102828
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
徐骋
依托单位：
学科分类：
肿瘤放射治疗
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
徐骋
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因，RNA的m6A修饰已被证明在肿瘤的恶性进展中具有重要作用。前期研究显示：转移性鼻咽癌中RNA的m6A修饰水平相较于正常鼻咽上皮细胞显著升高，m6A甲基转移酶VIRMA也异常高表达；敲除VIRMA显著下调鼻咽癌细胞的m6A修饰水平，并抑制其迁移侵袭。机制上，VIRMA可上调转录因子E2F7 mRNA在3’-UTR的m6A修饰水平，通过保护E2F7 mRNA免受降解上调E2F7蛋白表达，进而发挥促癌功能，但该过程的具体调控机制尚不明确。因此我们提出科学假说：VIRMA通过介导E2F7的m6A修饰上调其表达，转录调控下游关键基因和信号通路，最终促进鼻咽癌转移。本课题拟：阐明VIRMA调控E2F7发生m6A修饰的具体位点，探索E2F7转录调控下游通路的分子机制，并明确VIRMA对鼻咽癌转移的预测价值。本项目可为发现鼻咽癌治疗新靶点和实现个体化精准治疗奠定基础。
英文摘要
Distant metastasis is the main cause of treatment failure of nasopharyngeal carcinoma (NPC). N6-methyladenosine (m6A) modification of RNA has been reported to play an essential role in the malignant progress of tumors. Preliminary findings in our studies indicated that the level of m6A modification of RNA and the expression of VIRMA, an m6A methyltransferase, were significantly and abnormally elevated in metastatic NPC compared with normal nasopharyngeal epithelial cells. Knockout of VIRMA significantly down-regulated the m6A level of NPC cells and inhibited their migration and invasion capacities. Mechanistically, VIRMA can increase the m6A level in 3'-UTR of the mRNA of a transcription factor E2F7, enhance the expression of E2F7 by protecting E2F7 mRNA against degradation, and further promote the metastasis of NPC. However, the specific regulation mechanism of this process is not clear yet. Therefore, we proposed a scientific hypothesis that VIRMA can promote the metastasis of NPC by up-regulating the expression of E2F7 through m6A modification and transcriptionally regulating downstream key genes and signaling pathways. The following research are going to be carried out: exploring and finding out specific sites of the m6A modification of E2F7 regulated by VIRMA, exploring the mechanism by which E2F7 transcriptionally regulates downstream pathways, and evaluate the value of VIRMA in predicting distant metastasis of patients with NPC. It is expected that this project could provide novel therapeutic targets, and further achieve the individualized precise treatment in patients with NPC at high risk.
鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移。N6-甲基腺苷（m6A）修饰可通过调控mRNA的功能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。然而，异常的m6A修饰在鼻咽癌中的作用仍不清楚。我们的初步发现表明，与正常鼻咽上皮细胞相比，转移性鼻咽癌中RNA的m6A修饰水平及m6A甲基转移酶VIRMA的表达显著且异常升高。敲除VIRMA显著下调了鼻咽癌细胞的m6A水平，并抑制其迁移和侵袭。分析来自GEO数据库和我们内部队列的数据发现，VIRMA在鼻咽癌中显著上调，并在体外和体内的肿瘤发生和转移中起重要作用。高水平VIRMA可作为预后预测的生物标志物与鼻咽癌患者的不良结局相关。在机制上，VIRMA介导了转录因子E2F7的mRNA 3'-UTR的m6A甲基化修饰，随后与IGF2BP2结合，通过保护E2F7 mRNA免于降解增强其表达，维持E2F7 mRNA的稳定性，并进一步促进鼻咽癌的转移。这与我们的科学假设一致，即VIRMA通过m6A修饰上调E2F7的表达，转录性地调控下游关键基因和信号通路以促进鼻咽癌转移。我们通过综合性高通量测序发现E2F7在鼻咽癌中驱动了不同于经典E2F家族的独特转录组，并作为一种致癌转录激活因子发挥作用。E2F7与CBFB招募的RUNX1以非经典方式转录激活ITGA2、ITGA5和NTRK1，增强Akt信号诱导的促肿瘤效应。这项研究揭示了VIRMA介导的m6A修饰在鼻咽癌的发展和转移中的重要性，提出了VIRMA作为鼻咽癌的预后预测标志物和有前景的治疗新靶点，有望实现在高风险鼻咽癌患者中的个性化精准治疗。该研究发表于J Biol Chem (IF 4.0)，申请人还以第一/通讯作者发表SCI论文6篇，包括Adv Sci (IF 14.3)、J Clin Invest (IF 13.3)、Int Rev Immunol (IF 4.3)，并获得2023年度中华医学会医学科学技术一等奖。
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