慢性乙醇暴露持续驱动TAF15/RUNX1/Tollip神经炎症反应体系诱导认知功能障碍的机制
批准号：
82101979
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
王晓龙
依托单位：
学科分类：
法医毒物学
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
王晓龙
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
慢性乙醇暴露导致的认知功能障碍与神经炎症密切相关。前期研究表明，慢性乙醇暴露可通过星形胶质细胞TLR3诱导神经炎症，但调控机制不清。有研究报道，酒精依赖患者脑内非编码RNA异常表达。经生物信息学预测，RNA结合蛋白TAF15、lncRNA FAM224A、miR-144-3p、转录因子RUNX1和TLR通路负性调控蛋白Tollip之间存在结合位点和相互调控作用。因此，申请人推测，慢性乙醇暴露可持续驱动该通路，促进经TLR3介导的NLRP3炎性小体活化，最终诱导神经炎症和认知功能障碍。本项目拟通过建立脑基因沉默和过表达小鼠及原代星形胶质细胞的慢性乙醇暴露模型，探讨慢性乙醇暴露经TAF15/FAM224A/miR-144-3p/RUNX1/Tollip轴调控TLR3通路引发神经炎症进而诱导认知功能障碍的机制，为法医学及神经科学领域深入研究慢性乙醇暴露造成神经功能损害的病理机制提供理论依据。
英文摘要
The cognitive dysfunction caused by chronic ethanol exposure is closely related to neuroinflammation. Previous studies have shown that chronic ethanol exposure can induce neuroinflammation through TLR3 in astrocytes, but the regulatory mechanism is unclear. Studies have reported that non-coding RNA is abnormally expressed in the brain of patients with alcohol use disorder. According to bioinformatics predictions, RNA binding protein TAF15, lncRNA FAM224A, miR-144-3p, transcription factor RUNX1 and TLR pathway negative regulatory protein Tollip have binding sites and mutual regulation effects. Therefore, the applicant speculates that chronic ethanol exposure can continue to drive this pathway, promote TLR3-mediated activation of NLRP3 inflammasome, and ultimately induce neuroinflammation and cognitive dysfunction. This project intends to establish chronic ethanol exposure model of brain miR-144-3p, TLR3, NLRP3 gene-silenced and TAF15, FAM224A gene-overexpressed mice and mouse primary astrocytes, to explore the mechanism of chronic ethanol exposure induced neuroinflammation through TAF15/FAM224A/miR-144-3p/RUNX1/Tollip by regulating TLR3 pathway, providing a theoretical basis for the in-depth study of the pathological mechanism of nervous system damage caused by alcoholism in the field of forensic medicine and neuroscience.
乙醇是全球范围内滥用最广泛的物质之一，长期大量饮酒可导致慢性酒精中毒性脑病，造成以认知功能障等为表现的神经和精神方面的损害。海马的神经炎症是引起认知功能障碍的重要机制之一。本研究发现Toll样受体3（TLR3）是核苷酸结合寡聚化结构域蛋白样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体的启动信号，可通过星形胶质细胞中核因子-κB（NF-κB）核转位激活由慢性乙醇暴露触发的NLRP3炎性小体活化。下调TLR3能够缓解慢性乙醇暴露诱导的小鼠神经炎症、抑郁样行为和认知障碍。Toll相互作用蛋白（TOLLIP）作为TLR3通路的负调节因子，是Runt相关转录因子1（RUNX1，一种与炎症相关的关键转录因子）的靶基因。此外，微小核糖核酸（miRNA）和长链非编码核糖核酸（lncRNA）这类非编码RNA在神经炎症中发挥着重要作用。本研究还确定了lncRNA FAM224A是参与调节NLRP3相关神经炎症的新靶点。增加FAM224A的表达可缓解慢性乙醇暴露诱导的神经炎症、抑郁样行为和认知障碍。具体机制为，FAM224A可作为miR-144-3p的海绵体，而miR-144-3p能直接靶向转录因子RUNX1并作为抑制因子下调其表达。TATA盒结合蛋白相关因子15（TAF15）作为一种RNA结合蛋白，可调控FAM224A的表达。因此，慢性乙醇暴露通过TAF15/FAM224A/miR-144-3p/RUNX1/TOLLIP/TLR3/NF-κB轴引发NLRP3相关的神经炎症、认知障碍和抑郁样行为。本研究为慢性乙醇暴露诱导的神经炎症、神经元损伤和认知功能障碍提供了重要的分子机制和理论基础，并给出了潜在的治疗策略。为法医学及神经科学领域深入研究慢性乙醇暴露造成神经功能损害的病理机制提供了理论依据。
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