ACSL4/ER stress/GPX4通路在溃疡性结肠炎中对Ferroptosis的调控机制研究
批准号：
82100558
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
徐敏仪
依托单位：
学科分类：
消化系统免疫相关疾病
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
徐敏仪
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
溃疡性结肠炎（UC）至今仍是个严峻的健康挑战。既往研究中我们已证实在UC中尚存在新的细胞死亡机制Ferroptosis，并受内质网应激的PERK通路所调控，但具体机制不明。ACSL4与GPX4是Ferroptosis过程中调节脂质过氧化的关键蛋白酶。前期工作结果显示ACSL4在UC结肠黏膜中呈高表达，抑制ACSL4可明显下调Ferroptosis，提示ACSL4在UC中对Ferroptosis的重要调控作用。不仅如此，前期的预实验也发现ACSL4与PERK通路的上游蛋白GPR78可能存在相互作用，而PERK通路下游转录因子AFT4可能与GPX4的转录调控有关，具体的分子机制有待进一步研究。本项目拟在上述工作基础上，深入研究ACSL4在UC中对Ferroptosis的调控作用，探索ACSL4是否通过激活PERK通路抑制GPX4来调控Ferroptosis，为UC新药靶点的的研发提供科学依据。
英文摘要
Ulcerative colitis is still a critical challenge to public health. It is very important and urgent to explore the unclear mechanism and identify potential therapeutic targets for ulcerative colitis. In the previous study,we have determined that ferroptosis, a new form of cell death was involved in ulcerative colitis and was regulated by PERK signaling of ER stress, but the detailed mechanism is still unknown. ACSL4 and GPX4 are crucial enzymes in ferroptosis by regulating lipid peroxidation. In the recent study, we found that ACSL4 was overexpressed in colonic epithelial cell of ulcerative colitis. The suppression of ACSL4 obviously decreased ferroptosis in ulcerative colitis, suggesting ACSL4 plays an important role in the ferroptosis process in ulcerative colitis. Moreover, we found ACSL4 might interact with GPR78, an upstream protein of PERK signaling, and ATF4, a downstream transcription factor of PERK signaling might regulate the transcription of GPX4, further study is needed to excavate the exact molecular mechanism. Base on the above study, the applying project intends to use ulceartive colitis clinical samples and animal models to investigate the pathological role of ACSL4 in ferroptosis of ulcerative colitis. Meanwhile, we are aimed to determine whether ACSL4 regulates the ferroptosis in ulcerative colitis via activating PERK signaling and inhibiting GPX4. This project is expected to reveal the effect and molecular mechanism of ACSL4 on ferroptosis in ulcerative colitis, find new therapeutic targets and provide scientific basis for the development of related new drugs.
溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一类全球流行的慢性炎症性疾病，病变主要累及结直肠的黏膜层及黏膜下层，至今UC的发病机制尚不完全明确。结直肠黏膜层损伤是溃疡性结肠炎重要的病理特征，肠上皮细胞功能障碍、结构破坏及细胞死亡是其发病的启动环节。铁死亡一种新型细胞死亡方式，它是由于细胞内游离的二价铁离子（Fe2+）增多，通过芬顿反应激发胞内广泛的脂质过氧化，生成过多的活性氧类（ROS），破坏细胞内氧化还原平衡，引起细胞的死亡。我们在既往的研究中已发现，结肠上皮细胞铁死亡是UC的重要病理机制之一。在本项目中，我们拟进一步探讨ACSL4在UC结肠上皮细胞铁死亡中作用，通过动物模型、药物体内实验以及分子生物学检测方法探索ACSL4、内质网应激PERK通路、GPX4在调控UC结肠上皮细胞铁死亡的具体分子机制。结果显示，ACSL4在UC小鼠结肠上皮组织中呈高表达，且其蛋白表达量与结肠上皮细胞的铁死亡比例呈正相关，而当在UC小鼠体内应用ACSL4的选择性抑制剂Rosiglitazone（ROSI）后，结肠的上皮层破损、炎症浸润以及上皮细胞铁死亡均明显减轻；而且，我们发现ACSL4与PERK通路的上游分子GPR78在UC结肠上皮细胞中的表达高度重合，当应用ROSI抑制ACSL4后，PERK通路相关蛋白的表达量均下调，明确了ACSL4可激活PERK信号通路；再者，我们发现对ROS有清除作用的GPX4在UC结肠上皮组织中呈低表达，当UC小鼠分别应用PERK通路的选择性抑制剂GSK2606414、ROSI处理后，GPX4的表达均得以回升，证实了ACSL4可介导PERK通路来抑制GPX4、减少ROS的清除，从而促进UC结肠上皮细胞铁死亡。本项目揭示UC结肠上皮细胞铁死亡的具体调控机制，有望将ACSL4调控结肠上皮细胞铁死亡机制作为溃疡性结肠炎新的治疗靶点提供坚实的科学依据。
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