自闭症相关基因CHD8在非人灵长类大脑发育中的作用
批准号：
32100783
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
赵晖
依托单位：
学科分类：
发育与衰老神经生物学
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
赵晖
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
自闭症谱系障碍简称自闭症，CHD8基因突变是导致自闭症最常见的突变之一。目前已经有一系列Chd8突变小鼠作为模型研究自闭症的病理学并有了新的发现。然而，小鼠和人类在大脑结构、功能和行为学上存在巨大差异，这些差异大大限制了自闭症小鼠研究成果的临床转化，凸显了开发其它动物模型的必要性。本项目中我们将利用 CRISPR/Cas9打靶 CHD8基因创建猕猴自闭症模型。我们计划使用脑影像，分子生化，免疫组织化学，蛋白质组学，和RNAseq等研究方法，来分析CHD8突变体的大脑发育缺陷，希望能为自闭症病理发生机制提供新的见解。CHD8基因编辑猴将为研究自闭症的发病机理和解析大颅畸形相关的异常脑发育过程提供了不可缺少的重要材料。
英文摘要
Mutations in CHD8 remain a few top replicated genetic defects in autism spectrum disorders (ASD) in humans. Although a number of mouse models with CHD8 mutations have been valuable for investigating the pathogenesis of ASD, species-dependent differences in brain structures and behaviors pose considerable challenges to use small animals to model ASD and to translate experimental results to the clinic. We have used CRISPR/Cas9 to generate cynomolgus monkey models by disrupting CHD8. We plan to use systematic analyses such as MRI, biochemical, histological, proteomic, and RNA-sequence to analyze brain developmental deficits in CHD8 mutants, hopefully offering new insights for ASD pathogenesis. The genetically modified non-human primate provides irreplaceable opportunity to study ASD and dissecting abnormal brain development programs underlying macrocephaly.
自闭症谱系障碍（ASD），亦称孤独症，是一种源于脑部发育异常的疾病，在中国儿童中的患病率约为1%，尚无有效根治手段，对患者的日常生活与社交能力构成严峻挑战。值得注意的是，约0.35%的自闭症患者携带CHD8基因的新发突变，使之成为高危自闭症基因之一。CHD8基因突变不仅与先天发育异常相关，如生长迟缓和智力障碍，还直接导致自闭症症状，并常伴随大头畸形的典型病理特征。尽管已有基于Chd8突变小鼠的模型用于自闭症病理学研究并取得了一定进展，但在解析CHD8缺陷导致大头畸形的机制方面，小动物模型的研究结果存在分歧，且针对CHD8基因突变患者的病理学研究尚属空白。因此，CHD8基因突变如何引发脑异常发育及大头畸形的具体分子机制仍不明确。本项目通过CRISPR-Cas9基因打靶技术成功构建了CHD8突变猴模型，并运用分子生物学、组织病理学、基因表达图谱及大脑影像等多种实验手段，揭示了CHD8突变猴脑中胶质细胞异常增殖的现象。这一非人灵长类模型的研究表明，大头畸形并非源于神经细胞数量的异常增加，而是胶质细胞过度增殖的结果。这一新发现提示，胶质细胞的过度增殖可导致大脑白质体积增大，进而引发大头畸形。在正常大脑中，神经元细胞与胶质细胞保持着一定的比例，其中胶质细胞对于维持神经元的生长、发育、生存及正常电生理功能至关重要。然而，胶质细胞的过度增殖可能干扰神经环路的功能，甚至影响情感与认知功能。本项目还通过胚胎期病毒注射进行CHD8敲除，并在体外进行猴脑片培养检测等实验，进一步证实了CHD8在调控胶质细胞异常增殖中的关键作用，并初步探究了其潜在的分子机制。
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