柯里拉京通过VEGF-WNK1-OSR1/SPAK通路抑制血管内皮增生及渗出控制C3-C6期慢性静脉疾病的作用与机制研究
批准号：
82100518
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
陈云飞
依托单位：
学科分类：
周围血管疾病
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
陈云飞
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
慢性静脉疾病（Chronic Venous Disease, CVD）是一种高发病率疾病，目前尚无药物能有效干预其发病机制并控制疾病进展。在CVD中，内皮细胞活化后异常增生、渗透性增高，继发持续性炎症、细胞外基质重构，是CVD进展的关键机制，而VEGF-WNK1-OSR1/SPAK通路在其中起到了重要作用。我们前期研究中发现，天然分子柯里拉京具备显著抗炎活性，并显著抑制VEGF-WNK1-OSR1/SPAK通路激活。由此我们提出假设，柯里拉京可能通过调控VEGF-WNK1-OSR1/SPAK通路抑制血管内皮增生及渗出并进一步控制CVD进展。本课题拟在细胞株、人原代细胞、动物实验等层面，采用si-RNA、慢病毒载体、CRISPR-Cas9等技术调控靶基因表达，研究柯里拉京对CVD的干预作用机制，明确柯里拉京对VEGF-WNK1-OSR1/SPAK通路的干预靶点，为CVD的药物治疗提供新策略。
英文摘要
Chronic Venous Disease (CVD) is a disease with high prevalence, and currently there is no drug that can effectively intervene its pathogenesis and suppress its progress. In CVD, vascular endothelial activation leads to endothelial hyperplasia, increased permeability, inflammation and extracellular matrix dysregulation, which are the key mechanisms for the progression of CVD. VEGF-WNK1-OSR1/SPAK pathway plays an important role in CVD. In our previous research, we found that the nature compound Corilagin exhibited significant anti-inflammatory effects, and significantly inhibited the molecules expression in VEGF-WNK1-OSR1/SPAK pathway. Therefore, we hypothesized that Corilagin might inhibit vascular endothelial hyperplasia and exudation by regulating the VEGF-WNK1-OSR1/SPAK pathway, and suppress the CVD progress. This project includes cell lines, primary cells, and animal studies. In this research, we intend to study Corilagin’s inhibitory effects and mechanisms on CVD, and to clarify Corilagin's interfering targets on VEGF-WNK1-OSR1/SPAK pathway, through up- or down-regulation of key molecules associated with VEGF-WNK1-OSR1/SPAK pathway. This will provide new strategies for the drugs treatment of CVD.
随着社会老年化和生活方式的改变，外周血管疾病的发病群体越来越大，其中发病率最高、最受关注的动、静脉疾病分别是外周动脉疾病（PAD）与深静脉血栓形成（DVT）。全球约有2.37亿PAD患者，中国40岁以上人群PAD患病率为6.6%，70岁以上人群高达19.5%，5年全因死亡率为30%，严重患者1年截肢率高达22%。而同时，中国DVT年发病率约为0.08%-0.15%，但住院患者中发病率达2%-4%。约30%-50%的DVT患者合并肺栓塞（PE），急性PE病死率可达5%-10%。随着人口老龄化和生活方式改变，PAD与DVT的患病率预计将持续上升，成为全球公共卫生的重要挑战。因此，深入研究PAD与DVT的发病机制、预防和治疗策略具有重要意义。PAD与DVT的病理机制复杂，但血管壁慢性炎反应及血管损伤在这两类疾病的发病过程中都起到了关键的作用。柯里拉京作为一种重要的中草药有效成分，表现出多种药理学作用，如抗炎、抗氧化应激、抗动脉粥样硬化等，具有治疗PAD与DVT等相关疾病的潜力。1. 为了进一步研究柯里拉京对PAD的治疗作用及潜在机制，我们进行了体内与体外实验，并发现柯里拉京能通过嗅觉受体分子2（OLFR2）相关信号通路，抑制NLRP3炎症小体激活，从而缓解下游炎症分子分泌、调控巨噬细胞M2极化、减少细胞焦亡相关蛋白表达，并起到显著抑制动脉粥样硬化的作用。2. 为了研究柯里拉京对DVT的治疗作用及潜在机制，我们对内皮细胞损伤模型进行测序分析，发现E2泛素结合酶D1（UBE2D1）在损伤模型中显著高表达；通过质粒转染过表达UBE2D1后，细胞增殖水平下降、凋亡增多。而柯里拉京则能够显著抑制UBE2D1的过表达，并在细胞损伤模型中表现出显著的细胞保护效果，这显示柯里拉京也具有治疗DVT的潜力。综上，在本项目中，我们研究了新型中草药单体柯里拉京对PAD与DVT的治疗潜力与效果，并进一步探索了其潜在的分子机制与靶点，为PAD与DVT的治疗提供的新的选择与策略。
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