转录因子Dal81通过调控环境pH碱化促进白念珠菌共生-致病转化的分子机制研究
批准号：
32070146
项目类别：
面上项目
资助金额：
58.0 万元
负责人：
黄新华
依托单位：
学科分类：
病原真菌学与其他微生物
结题年份：
2024
批准年份：
2020
项目状态：
已结题
项目参与者：
黄新华
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
白念珠菌是临床重要的条件性致病真菌，迅速感知、适应甚至改变宿主微环境是其成功侵染的必要保证，而通过转录因子Stp2调控宿主环境pH碱化是其中的重要方式。我们的遗传筛选首次发现白念珠菌另一个全新pH碱化调控因子Dal81。前期结果表明Dal81通过介导pH碱化影响共生和致病可能与其调控Stp2蛋白表达水平及转录激活直接相关。为探索转录因子Dal81如何通过调控环境pH碱化促进白念珠菌共生-致病转化，本项目拟开展如下研究：1）Dal81负调控Stp2蛋白转录后修饰的分子机制；2）Dal81调控Stp2转录激活的分子机制；3）Dal81独立于Stp2的调控环境pH碱化新机制。本项目的研究将深入挖掘白念珠菌通过调控环境pH碱化促进其共生-致病转化的分子机制及重要作用，进一步阐明病原真菌在宿主体内共生和致病的病理发展进程及调控机制，同时也为真菌疫苗和新型抗真菌药物的研制提供新靶点、新策略和新途径。
英文摘要
As a clinically important opportunistic human fungal pathogen, Candida albicans is able to rapidly sense, adapt and change the host microenvironments, a process that is essential for its successful invasion. Meanwhile, alkalization of environmental pH regulated by the master transcriptional regulator Stp2 represents one of the most important strategies. Here, we conducted a genetic screen and identified another novel factor, namely Dal81, in regulating pH alkalization of C. albicans. Our results showed that Dal81 may act to influence the transition between commensalism and pathogenicity of C. albicans by manipulating the expression and transcriptional activation of Stp2. To decipher the mechanisms on how the transcription factor Dal81 regulates the environmental pH alkalization and promotes C. albican commensal-pathogen transition, we proposed the following research directions: 1) The mechanism of how Dal81 regulates the protein level of Stp2 by preventing the induction of a putative post-transcriptional machinery; 2) The mechanism(s) of how Dal81 regulates the transcriptional activation of Stp2; and 3) Whether and how Dal81 fulfils a pH alkalization function in a Stp2-independent manner. Our studies should gain insights into the mechanisms of how C. albicans promotes its commensal-pathogen transition through a proper regulation of environmental pH alkalization, greatly benefit to unravel the physiological and pathological processes of how pathogenic fungi survive and propagate in the host, and provide novel targets, strategies and routes on discovery of fungal vaccine and antifungals.
作为临床重要的条件性致病真菌，白念珠菌能够迅速感知并适应宿主内不断变化的微环境，这一过程对其成功侵入宿主和生存至关重要。尽管已有研究表明转录因子Stp2是环境pH碱化的一个主要调控因子，但越来越多的证据表明白念珠菌中很有可能存在还没有被发现、别的重要调控因子。本研究，通过高通量遗传筛选，我们首次发现白念珠菌另一个全新pH碱化调控因子Dal81。Dal81和Stp2相互影响彼此的表达。与stp2Δ/Δ相似，缺失DAL81的突变株也无法碱化体外环境以及巨噬细胞的吞噬溶酶体，而敲除这两个调控因子会进一步增强这种缺陷表型。值得注意的是，我们的结果表明Dal81与Stp2通过相互作用共同调控下游靶基因的表达来参与有机酸、油酸、羧酸和氨基酸的代谢。这种协同调控作用是碱化过程所必需，并在调控白念珠菌共生和致病中起着关键作用。总的来说，我们阐明了Dal81与Stp2在细胞核中的合作功能，这两种转录因子协同调控对白念珠菌在宿主中生存和繁殖至关重要的下游基因的表达。
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