长非编码RNA CREILA通过调控Hsp27/pAKT通路促进三阴型乳腺癌进展和化疗耐药的研究
批准号：
82102729
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
李舜颖
依托单位：
学科分类：
肿瘤化学药物治疗
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
李舜颖
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
化疗是三阴性乳腺癌(TNBC)综合治疗的主要手段。耐药性是制约化疗疗效的重要因素， 其机制尚未完全阐明。本研究前期工作表明:CREILA在肿瘤组织中高表达，且在顺铂耐药的TNBC细胞株中较亲本株表达上调，降低CREILA的表达能恢复耐药细胞对顺铂的敏感性。机制上，CREILA调控Hsp27的表达，降低Hsp27表达也能恢复耐药株对顺铂的敏感性。我们推测CREILA通过调控Hsp27，激活AKT等通路，进而诱导TNBC乳腺癌细胞获得性化疗耐药。 本课题拟:进一步证实CREILA/Hsp27通路诱导顺铂耐药的作用;筛选CREILA相互作用蛋白，确定介导其相互作用的关键结构域，探索其调控Hsp27表达的机制和下游通路;在体内验证靶向CREILA/ Hsp27对顺铂耐药性的逆转作用。本研究将首次揭示CREILA调控TNBC细胞株顺铂耐药性的作用机制及临床意义。
英文摘要
Chemotherapy is the major treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Resistance to chemotherapy is the main cause of treatment failure. However, the mechanism of drug resistance is unclear. Our preliminary study discovered a novel long non coding RNA CREILA was up-regulated in tumor tissue and cisplatin-resistant TNBC cell lines. Furthermore, down regulation of CREILA re-sensitized resistant TNBC cell lines to cisplatin. Mechanically, CREILA regulated the expression level of Hsp27(HSPB1). Down regulation of Hsp27 also re-sensitized resistant TNBC cell lines to cisplatin. The researchers deduced CREILA regulated chemo-resistance of TNBC through Hsp27-AKT pathway. We planned to further explore the function of mechanism of CREILA: further validate the biological function of CREILA in mediating cisplatin resistance; identify the interacting protein of CREILA and its domain; explore the downstream pathways of Hsp27; target CREILA in vivo. This study will for the first time unravel the role of CREILA in TNBC chemotherapy resistance.
本项目聚焦于乳腺癌耐药及预后相关研究，从长非编码 RNA（lncRNA）对乳腺癌耐药机制的调控以及循环肿瘤 DNA（ctDNA）对早期三阴型乳腺癌（eTNBC）预后预测价值两方面展开，取得了一系列成果。.在长非编码 RNA CREILA 调控三阴型乳腺癌顺铂耐药机制的研究中，基于前期已筛选出的 lncRNA CREILA，进一步实验发现，CREILA 通过干扰 hnRNPK 和热休克因子 1（HSF1）的结合，上调 Hsp27 的表达，从而影响三阴型乳腺癌对顺铂的耐药性，为三阴型乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。.围绕乳腺癌耐药的临床难题，项目还对长非编码 RNA EILA 在 CDK4/6i 耐药的乳腺癌中的作用进行了研究。在已建立的 CDK4/6i 耐药的乳腺癌细胞系中，发现 cyclin E1 在翻译后水平失调，且耐药细胞中其蛋白更稳定。通过一系列实验鉴定并筛选出表达上调的 lncRNA EILA，它主要在细胞核中表达，能与 cyclin E1 直接相互作用。临床数据分析显示，在雌激素受体阳性乳腺癌患者中，肿瘤组织中 EILA 表达显著高于正常组织，其高表达与乳腺癌患者较短的无病生存期相关。.对于 ctDNA 在 eTNBC 患者中预测预后的价值，本研究分析了不同时间点的 ctDNA 阳性率与无事件生存期（EFS）和无远处复发生存期（DRFS）的关联。结果表明，基线 ctDNA 阳性患者的 EFS 和 DRFS 有变差趋势，但差异无统计学意义，但基线 ctDNA 阴性患者无远处转移。新辅助化疗后（术前）以及术后 ctDNA 阳性均与显著更差的 EFS 和 DRFS 相关，显示出其在预测 eTNBC 患者预后方面的重要价值。然而，术后 ctDNA 预测转移的敏感性仅 50%，提示使用 ctDNA 评估 eTNBC 预后需更全面的方法。.综上所述，本项目深入研究了乳腺癌耐药机制及预后预测相关指标，为乳腺癌的精准治疗和预后评估提供了重要的理论和实践基础，有望推动乳腺癌临床诊疗水平的提升。
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