NAMPT通过NAD+代谢/Wnt通路/外泌体调控轴促进结直肠癌免疫逃逸的机制研究
批准号：
82103102
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
叶辰阳
依托单位：
学科分类：
肿瘤发生
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
叶辰阳
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
免疫检查点抑制剂等新型免疫疗法在结直肠癌有效率偏低，其原因亟待探明。越来越多的证据表明肿瘤代谢异常能够干扰肿瘤免疫监视。申请人前期已发表的研究提示NAD+补救合成途径的关键限速酶-NAMPT能够激活Wnt信号通路促进结直肠癌进展，然而NAMPT在肿瘤免疫监视中的作用尚不清楚。本项目预实验发现:1)NAMPT可通过提升NAD+水平上调肿瘤细胞的PD-L1表达；2)NAMPT通过激活Wnt信号通路促进肿瘤细胞PD-L1表达并分泌富含PD-L1的外泌体。因此我们假设:NAMPT可通过Wnt信号通路上调肿瘤细胞PD-L1表达，并以外泌体PD-L1形式促进CD8+T细胞凋亡诱导免疫逃逸，最终导致结直肠癌进展。本课题拟从细胞、类器官、动物和临床组织四个层面明确NAMPT对结直肠癌免疫逃逸的调控作用，探讨NAMPT调控外泌体PD-L1的具体分子机制，为提高结直肠癌免疫治疗效果提供新的思路。
英文摘要
Novel immunotherapies including immune checkpoint inhibitors only exhibit low efficacy in colorectal cancer due to unclear mechanisms, which urgently requires further investigations. Mounting evidence shows that cancer metabolic abnormalities can interfere cancer immune surveillance. Our previous study showed that NAMPT, as the rate-limiting enzyme in the NAD+ salvage biosynthesis pathway, could boost colorectal cancer progression through activation of Wnt signaling pathway. However, the role of NAMPT in the tumor immune surveillance is still unclear. Our preliminary data showed that NAMPT could upregulate the PD-L1 expression in cancer cells via higher NAD+ levels. Also, NAMPT could upregulate PD-L1 expression in cancer cells through activating Wnt signaling pathway, and promote exosomal PD-L1 secretion from cancer cells. Based on the aforementioned evidence, we propose that NAMPT could upregulate PD-L1 expression via Wnt signaling pathway, induce apoptosis of CD8+ T cells by secreting exosomal PD-L1, and ultimately lead to immune escape. This study aims to investigate the regulatory role of NAMPT on immune escape of colorectal cancer by using cells, organoids, animals and clinical tissues. This study also aims to explore specific molecular mechanism about how NAMPT regulates exosomal PD-L1 and to provide new ideas for improving the efficacy of colorectal cancer immunotherapy.
结直肠癌是全球范围内最常见的癌症之一，且伴随较高的死亡率。尽管治疗手段不断进步，但晚期结直肠癌患者的预后仍然不容乐观。这突显了迫切需要探索新的创新治疗策略以改善患者的临床结局。癌症的代谢与正常组织相比存在显著差异。癌症的基本标志与癌细胞的内在代谢异常密切相关，这既是疾病的结果，也是其驱动因素。我们团队已证明，这些代谢异常能够促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭。NAD⁺ 代谢对正常细胞功能至关重要，包括能量生产和 DNA 修复。在肿瘤中，异常的 NAD⁺ 代谢支持细胞快速生长和存活，因此成为癌症治疗的潜在靶点。尽管前临床证据表明 NAMPT 抑制剂在癌症模型中具有显著潜力，但早期临床试验结果仅表现出有限的疗效，主要原因是需要提高药效，同时 NAMPT 抑制剂还会导致严重的全身副作用。近年来，诸如自噬、铁死亡和焦亡等多种新型调控性细胞死亡形式逐渐被发现。我们团队也报道了这些细胞死亡形式在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。有研究表明，NAMPT 抑制剂 FK866 可以诱导肿瘤细胞的凋亡和自噬。然而，NAD⁺ 代谢是否在调控肿瘤细胞铁死亡中发挥作用仍不明确。在本课题中，我们证明了 NAMPT 抑制剂 FK866 可通过 NAD⁺/STAT3/GPX4 信号通路诱导结直肠癌细胞的铁死亡。为了减少药物的全身副作用，我们开发了一种活性氧（ROS）响应型水凝胶用于结直肠癌的局部治疗。值得注意的是，这种水凝胶同时包含 NAMPT 抑制剂 FK866 和 STAT3 抑制剂 C188-9，显示出协同的抗肿瘤作用。我们团队以及其他研究者已证明，肿瘤免疫微环境在结直肠癌的发生、发展和治疗中具有重要意义。通过质谱流式细胞技术（CyTOF），我们首次揭示了 FK866 和 C188-9 联合应用对肿瘤免疫微环境单细胞分辨率的影响，证明调控肿瘤免疫微环境能够增强抗肿瘤效应。综上所述，通过利用 ROS 响应型水凝胶对 FK866 和 C188-9 的原位递送，我们的方法不仅有效减少了全身不良反应，还通过同时调控肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境，展示出协同增强的抗肿瘤效果，提供了一种极具前景的癌症治疗策略。
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