QesC受体靶向型NMD-1抑制剂Thanatin纳米抗菌药物的构建及其抗菌活性研究
批准号：
82104246
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
邓晓军
依托单位：
学科分类：
抗感染药物药理
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
邓晓军
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
产NDM-1酶耐药菌在全球范围内快速蔓延严重威胁人类健康，探索治疗NDM-1酶耐药菌感染疾病的新策略刻不容缓。我们近期研究发现，低剂量的天然抗菌肽Thanatin可显著抑制NDM-1酶活性。然而，Thanatin在动物体内循环稳定性差，限制了应用。为此，本项目拟通过化学修饰的方法，构建一种细菌膜QseC受体靶向和感染部位酸性pH响应释药的新型Thanatin纳米抗菌抗药物，以期获得良好的循环稳定性和高效的NDM-1酶抑制剂活性。系统优化纳米抗菌药物的制备工艺，研究不同pH条件下的药物释放特性、动物体内的药代动力学特征。系统评价该纳米抗菌药物的细胞毒性及生物相容性，及其与传统抗生素联用时的体内外抗菌活性。本项目旨在为以NDM-1酶抑制剂为核心的新型抗菌药物临床应用研究奠定基础，为天然抗菌肽给药系统的开发提供借鉴，具有重要的理论研究意义和应用价值。
英文摘要
The rapid spread of NDM-1-producing bacteria in worldwide seriously threatens human health, identifying new treatment strategy in NDM-1 bacterial infections is an important research priority. Our recent study found that low-dose Thanatin can significantly inhibit NDM-1 enzyme activity and restore the sensitivity of drug-resistant bacteria to traditional antibiotics. However, the poor circulation stability of Thanatin has limits its application. In order to achieve good cycle stability in blood circulation system and efficient NDM-1 enzyme inhibitor activity, a nano-antibacterial drug was designed with bacterial membrane QseC protein receptor targeting and pH response in the acidic microenvironment of infection behaviors. Systemically optimize the preparation process of nano-antibacterial drugs, and study the drug release characteristics under different pH conditions and the pharmacokinetic characteristics in animals. Systematic evaluation of the cytotoxicity and biocompatibility of the nano-antibacterial drug, and its antibacterial activity in vivo and in vitro when combined with traditional antibiotics. This project is aims to lay the foundation for the clinical application of NDM-1 enzyme inhibitors based new antibacterial drugs, and to provide reference for the development of antimicrobial peptide drug delivery system. It has important theoretical research significance and application value.
耐药菌感染已成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题。产NDM-1酶的新型广谱金属β-内酰胺酶因其对β-内酰胺类抗生素的广谱灭活能力，导致相关耐药菌在临床环境中广泛传播。目前针对NDM-1耐药菌感染缺乏有效治疗药物，迫使临床亟待开发新型抗菌策略。抗菌肽（AMP）作为真核生物天然免疫系统的关键防御分子，通过多靶点作用机制发挥抗菌效应，其非特异性作用特点显著降低耐药性产生风险，被视为后抗生素时代最具开发潜力的新型抗菌药物。. 本研究聚焦阳离子抗菌肽Thanatin（Tha）的临床应用转化难题。尽管Tha对产NDM-1耐药菌展现出显著抗菌活性（MIC=2 μg/mL），但其临床应用受限于血清稳定性差和生物利用度低等瓶颈。为解决这一瓶颈问题，本研究基于静电吸附原理，利用带负电荷的透明质酸（HA）与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为载体材料，通过自组装技术将正电荷 Tha（等电点=10.48） 高效包封于纳米颗粒体系（ThaNPs）。所制备的 ThaNPs 粒径均一（200±10 nm），分散性良好（PDI<0.2），且具有优异的载药性能（载药量 224 μg/mg，包封率>99%）。制剂学表征显示，ThaNPs在水、PBS和生理盐水中均保持良好稳定性，在生理环境下可实现缓控释药。药代动力学研究表明，纳米包封显著改善了Tha的体内循环时间，在50%血清中的半衰期由0.6 h延长至3.2 h；体内分布实验显示，ThaNPs在注射后0.5 h内实现全身分布，4 h达血药浓度峰值，48 h基本完成代谢。安全性评价结果显示，ThaNPs在100 μM浓度下对多种人源细胞（CCK-8法，存活率>90%）及对鼠血红细胞均无显著毒性（溶血率<5%）；连续6天给药后，小鼠体重、血清BUN、ALT和AST水平等指标与对照组无统计学差异，H&E染色实验显示，小鼠肝脏、肾脏未见病理性改变。抗菌活性评价结果显示，由于ThaNPs 对Tha的有效屏蔽，在体外ThaNPs相对于Tha的活性有所降低，但在在产NDM-1大肠杆菌诱导的败血症模型中，受益于纳米包封对Tha的保护作用和生物利用度的提高，ThaNPs的保护效力较游离Tha提高10倍。总之，本研究通过纳米技术改造成功突破了抗菌肽Tha的药代动力学局限，为应对多重耐药菌感染提供了创新解决方案。
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