从血小板/P-selectin/PSGL-1/NETs探讨益气活血解毒中药干预肿瘤相关静脉血栓形成的机制
批准号：
82104949
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
张怡
依托单位：
学科分类：
中医肿瘤学
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
张怡
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
肿瘤患者肿瘤相关静脉血栓形成（CAVT）的风险高，致死率高，亟需寻求有效治疗药物或方法。中医药干预CAVT的关键分子和通路尚不十分明确。肿瘤诱发血小板活化，P-selectin与细胞表面选择素配体（PSGL-1）结合，可促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，NETs为血栓形成提供支架，且影响肿瘤进展，肿瘤中增加的NETs自然成为CAVT中一个关键的环节。我们研究显示益气活血解毒中药可改善肿瘤高凝状态，抑制血小板活化，下调血小板相关血栓因子P-selectin，故提出假说：益气活血解毒中药可通过血小板/P-selectin/PSGL-1/NETs干预血栓形成。本课题拟通过体外细胞及体内荷瘤血栓模型的构建研究该中药对NETs及血栓形成的影响，分析在CAVT过程中各个分子的作用，明确益气活血解毒中药干预CAVT的机制，为CAVT防治应用益气活血解毒中药提供科学依据。
英文摘要
Cancer-associated venous thrombosis（CAVT）is high risk of morbidity and mortality in cancer patients. It is necessary to explore effective drugs or treatment methods. The key molecules and pathway of Traditional Chinese Medicine (TCM) on CAVT is unclear yet. Tumor induced platelet activation, and interaction of P-selectin and P-selectin glycoprotein ligand-1(PSGL-1), promote the neutrophil extracellular traps (NETs) formation. Elevated NETs naturally become a key step on CAVT , which provides a scaffold for the thrombosis and tumor progression. Our previous study have proved that TCM based on “YiQi HuoXueJieDu” principle improved cancer-associated hypercoagulation, inactived the platelet and down-regulated the expression of P-selectin. Hence, the hypothesis is that TCM based on “YiQiHuoXueJieDu” principle affects CAVT through regulation of platelet/P-selectin/PSGL-1/NETs pathway. This project aims to explore the efficacy of TCM on NETs and thrombosis and the mechanism of NETs in CAVT using in vitro and in vivo models. We hope this project provides scientific evidence for prevention and treatment of CAVT using TCM based on “YiQi HuoXueJieDu” principle.
背景：肿瘤患者凝血指标异常普遍存在，常常表现为血液高凝状态，而静脉血栓栓塞症是肿瘤自然发展病程及抗肿瘤治疗过程中的一种常见并发症。肿瘤相关静脉血栓（Cancer-associated venous thrombosis，CAVT）的疾病发生率在不断增加，其致死率高，起病隐匿，风险较高，所以成为了抗肿瘤治疗过程中的重点及难点所在。近年来国内外相继发布相关指南来防治 CAVT，但病理机制尚不完善且关键分子通路尚不明确。因此，亟需发现预测 CAVT 疾病发生的关键指标和分子靶点，寻求安全有效的治疗药物及方式。肿瘤诱发血小板活化，与中性粒细胞相互作用，使多种因子表达上调，刺激中性粒细胞释放胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps，NETs），为 CAVT形成提供支架。益气活血解毒中药在纠正血液高凝状态防治 CAVT 方面有着很好的应用前景，是非常有意义的研究切入点。研究内容：本研究通过体内实验建立 4T1 荷瘤小鼠模型及荷瘤静脉血栓小鼠模型，对中性粒细胞及 NETs、血小板的相互作用进行观察，并用化瘀丸干预，探讨其药物作用；通过体外实验建立 4T1/中性粒细胞/血小板共培养模型，探讨化瘀丸对中性粒细胞及 NETs 与血小板和相关分子的作用机制。结果：荷瘤早期用化瘀丸干预，可减少 G-CSF 分泌，抑制 PAD4、CitH3 而抑制 NETs，且通过 P-selectin 途径抑制其与 PSGL-1 结合而抑制血小板活化。通过本研究发现，化瘀丸可降低血小板 P-selectin 水平，减少 PAD4 和 G-CSF 表达，抑制 CitH3 和MPO，同时减少血小板黏附与聚集而阻断 NETs 形成。化瘀丸早期干预可改善血液高凝状态，并通过血小板/P-selectin/PSGL-1通路抑制 NETs 形成进而防治 CAVT。意义：为临床上应用化瘀丸防治肿瘤相关血栓性疾病提供了科学依据，拓展了化瘀丸在肿瘤血栓性疾病防治方面的应用前景。
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