糖尿病相关的IGFBPs与IGF相互作用机理研究

本项目采用实验测得的IGFBPs晶体学结构数据，结合分子动力学模拟和定点突变的方法研究了IGF-I和IGF-II与IGFBPs之间的关键结合位点以及相互作用网络。主要研究内容包括：⑴研究了未突变和一系列丙氨酸定点突变IGF-I与IGFBPs（IGFBP4的N端和IGFBP1的C端）复合体系的相互作用状况，并从原子尺度揭示了定点突变对二者结合能力和作用机理的影响；⑵采用单点和多点连续定点突变的方法研究了IGF-I与IGFBP4之间的作用网络、突变效应对结构和结合位点的影响；⑶构建了288个IGF-I、IGF-II与IGFBPs(IGFBP6, IGFBP5和IGFBP2端基片段)的复合体系，使用分子动力学方法绘制了动态结构中的关键结合位点分布图，比较和归纳了结合位点的分布、类型、作用形式等信息，并对吸附选择性进行了较为全面系统的阐述。通过对IGFs与IGFBPs相互作用的研究，我们分析了蛋白质尺寸和取向的影响，揭示了蛋白质-蛋白质相互作用的结构选择性、电荷匹配、形状互补、识别路径等信息，并进一步探讨了多种定点突变方法对蛋白质的构象、构型以及结合位点分布、结合能力的影响。在此基础上，我们绘制出了一系列IGF与IGFBP相互作用的关键因素（相互作用能、接触面积、结合位点、氢键个数、盐桥个数等）之间的关系图，为IGF与IGFBP之间的相互作用机理的研究提供了理论基础；同时对定点突变方法确定单一残基生物活性的方法提出了质疑，并从原子尺度上对此进行了阐述。