肠神经胶质细胞对肠B淋巴细胞的影响及其在炎症性肠病发生发展中的作用

批准号：

82070560

项目类别：

面上项目

资助金额：

55.0 万元

负责人：

甘华田

依托单位：

四川大学

学科分类：

消化系统免疫相关疾病

结题年份：

2024

批准年份：

2020

项目状态：

已结题

项目参与者：

甘华田

关键词：

发病机制炎症性肠病肠B淋巴细胞肠神经胶质细胞

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

目前有关肠B淋巴细胞在炎症性肠病（IBD）发生发展中作用的研究倍受重视，但这些研究往往孤立地在研究肠B淋巴细胞的作用，忽视了肠道神经-免疫网络中另一重要成分肠神经系统对肠B淋巴细胞的影响。然而，肠神经系统究竟是怎样影响和调控肠B淋巴细胞的目前仍不清楚。我们前期研究发现肠神经系统中的肠神经胶质细胞（EGCs）分泌的胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)在体外可诱导小鼠脾脏B淋巴细胞向调节性B淋巴细胞转化，并分泌大量IL-10。由此，我们推测肠神经系统中的EGCs可通过影响B淋巴细胞来调控肠道免疫功能，进而参与IBD的发生发展。为进一步明确EGCs影响肠B淋巴细胞的机制及其在IBD发生发展中的作用，我们采用基因敲除小鼠、siRNA 基因沉默、GDNF重组腺病毒载体和过继回输等技术，从细胞水平和动物水平对这一问题进行深入研究。这将有助于真正弄清IBD的发病本质，并可望开发出治疗IBD的新药物。

英文摘要

The pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) remains unknown. At present, the role of intestinal B lymphocyte in the pathogenesis of IBD has attracted much attention. But these studies tend to focus only on the role of intestinal B lymphocytes itself, the effect of intestinal nervous system, which is another important component of intestinal nerve-immune network, on intestinal B lymphocyte and its role in the pathogenesis of IBD are neglected. So, does the intestinal nervous system have ever any effect on intestinal B lymphocyte? How does it affect intestinal B lymphocyte? What role does it play in the pathogenesis of IBD? These problems are still not very clear now. Our previous studies have shown that glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) secreted by enteric glial cells (EGCs) in the intestinal nervous system can induce the transformation of splenic B lymphocyte into regulatory B lymphocyte (Breg) which can secrete a large amount of IL-10 in vitro. Therefore, we speculate that EGCs in the intestinal nervous system can regulate intestinal immune function by influencing intestinal B lymphocyte, and then participate in the development of IBD. In order to elucidate the mechanisms of EGCs affecting intestinal B lymphocyte and its role in the pathogenesis of IBD, gene knockout mice, GDNF recombinant adenovirus vector, adoptive transfusion and Tanswell co-culture and so on will be used. This is a very valuable research, which is helpful to really understand the pathogenesis of IBD and is expected to develop new drugs for treatment of IBD.

目前在对炎症性肠病（IBD）免疫发病机制的研究中常常忽视了肠道神经系统的影响。实际上，肠神经细胞和肠免疫细胞可形成肠道神经-免疫细胞单元（NICUs），共同参与调控机体病理生理功能。然而，肠神经细胞和肠免疫细胞相互影响的机制及其在IBD发生发展中的作用目前还不清楚。因此，我们选取肠道神经系统中的重要细胞——肠神经胶质细胞（EGCs）和肠免疫细胞（B淋巴细胞等）来进行研究，探讨EGCs对肠免疫细胞的影响以及在IBD发生发展中的作用。.我们研究发现：EGCs可通过其分泌的神经营养因子（GDNF）调控肠道免疫功能。GDNF结合各种免疫细胞（如B淋巴细胞等）表面GDNF受体GFR-α1/RET，增强各种信号通路的磷酸化，诱导其分化（如B淋巴细胞向Breg分化，T淋巴细胞向Treg分化等），增加IL-10的分泌，纠正Th亚群失衡，减少TNF-α及IL-1β的分泌，进而减轻肠道炎症。GDNF可能就是EGCs和各种肠免疫细胞相互对话（Cross-talk）的中间递质。我们的研究为进一步认识肠神道经系统与肠道免疫反应之间的相互关系提供了新的实验依据。GDNF有望成为治疗IBD 的新药物。有趣地是，我们还发现EGCs除了可调控各种肠道免疫细胞外，EGCs还有另外一个重要功能，即，吞噬功能和抗原提呈细胞功能，且这种抗原提呈功能受不同细菌差异化调控。此外，我们的研究还阐明了益生菌治疗IBD的一个新机制，即，益生菌可通过作用于EGCs诱导CD4+ T细胞向Treg分化，进而调节肠道免疫反应，减轻肠道炎症，从一个新角度为阐明益生菌治疗IBD的机制提供了新的理论依据。.本项目从另一新角度阐明了炎症性肠病（IBD）的发病本质，加深了对IBD病发病机制的认识，为最终阐明IBD的发病机制提供了依据。GDNF有望成为治疗IBD 的新药物，将为广大IBD患者带来福音，产生较强的社会效益，也必将会产生较大的经济效益。