基于SVM构建拉莫三嗪治疗儿童癫痫精准用药模型研究
批准号：
82104283
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
仝淑花
依托单位：
学科分类：
药物代谢与药物动力学
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
仝淑花
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
拉莫三嗪（LTG）是新一代苯三嗪类广谱抗癫痫药，是国内外儿童癫痫多种发作类型诊疗指南推荐一线用药，研究表明儿童严重皮疹发生率是成人2-3倍，且剂量相关。临床借助TDM指导LTG个体化治疗，存在缺陷：①LTG儿童治疗浓度范围尚不明确；②频繁监测给患儿带来不便；③TDM不能体现LTG体内代谢过程。药物代谢基因检测结合TDM个体化给药逐渐成为趋势，但忽略患儿生理病理变化。前期研究发现癫痫患者血细胞LTG浓度是血浆中2倍，可见红细胞比例可影响LTG血浆药物浓度，另外年龄、肝肾功能、血浆蛋白均可能影响LTG血浆药物浓度。本项目以2-14岁癫痫儿童为研究对象，收集年龄、体重、病史等基础资料，检测肝肾功能、血浆蛋白、血常规等生理指标，结合LTG在血细胞和血浆间的分布特征及药物代谢基因多态性，采用特征选择算法进行关联评分，应用SVM进行学习建模，建立LTG体内稳态浓度变化预测模型，设计精准给药方案。
英文摘要
Lamotrigine (LTG) is a new-generation phenotriazine-type broad-spectrum antiepileptic drug. It is the first-line drug recommended by the guidelines for the diagnosis and treatment of multiple types of Pediatric epilepsy at home and abroad. It showns that the incidence of severe rash in children is 2-3 times that of adults, and dose related. The clinical use of TDM to guide the individualized treatment of LTG has disadvantages: ①The therapeutic concentration range of LTG in children is not clear; ②Frequent monitoring brings inconvenience to children; ③TDM cannot reflect the metabolic process of LTG in vivo. Drug metabolism gene detection combined with TDM for individualized administration has gradually become a trend, but the physiological and pathological changes in children are ignored. Previous studies have found that the LTG concentration of blood cells in patients with epilepsy is twice that of plasma, it can be seen that the ratio of red blood cells can affect the plasma drug concentration of LTG. In addition, age, liver function ,kidney function, and plasma protein may all affect the plasma drug concentration of LTG. This project takes children with epilepsy between 2-14 years old as the research object. It collects basic data such as age, weight, medical history, and detects physiological indicators such as liver function, kidney function, plasma protein, blood routine. It studys the distribution characteristics of LTG between blood cells and plasma, and drug metabolism Gene polymorphism. It makes association scoring by feature selection algorithm. Then it establishes LTG homeostatic concentration change prediction model using above factors based SVM for designing precise dosing regimens.
拉莫三嗪（LTG）作为新一代苯三嗪类广谱抗癫痫药，是国内外儿童癫痫多种发作类型诊疗指南推荐一线用药。然而，研究表明，儿童使用拉莫三嗪时出现严重皮疹的风险是成人的2-3倍，且剂量相关。尽管，临床借助治疗药物检测（TDM）指导LTG个体化治疗，但存在缺陷：①LTG儿童治疗浓度范围尚不明确；②频繁监测给患儿带来不便；③TDM不能体现LTG体内代谢过程。药物代谢基因检测结合TDM个体化给药逐渐成为趋势，但忽略患儿生理病理变化。我们构建并验证HPLC-MS法同时测定人血浆多种抗癫痫药物浓度，并应用于本项目研究。本研究纳入44名2-14岁癫痫患儿，获得患儿及家属知情同意后，采集癫痫病史及用药史，收集患儿人口学信息和生理生化指标，包括：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮、总胆红素、直接胆红素、总蛋白、白蛋白、血红蛋白，白细胞及血小板计数、尿蛋白、尿红细胞、尿脂酶等。选择多种回归模型来进行回归预测，包括线性回归、岭回归、Lasso回归、Elastic Net回归、支持向量机（SVM）、决策树回归、随机森林回归、梯度增强回归、贝叶斯岭回归和神经网络回归。每个模型在训练集上的性能通过均方误差（MSE）和决定系数（R² Score）来衡量。结果显示，与LTG血药浓度关联性较高的指标分别为身高、体重、是否联合使用丙戊酸钠、谷草转氨酶等。超敏C反应蛋白、尿白细胞酯酶、是否联合使用左乙拉西坦、皮肤不良反应与LTG血药浓度不具有相关性。MSE及R2 score评价显示，随机森林回归模型、梯度增强回归模型、神经网络回归模型较支持向量机模型拟合度更高。以随机森林回归模型建模，应用特征性选择优化数据集结果，结果显示训练集MSE: 5.7840，RMSE: 2.4050，R² Score: 0.4074，多次运行结果显示MSE、R² Score在同一水平线，模型预测能力较稳定。模型的泛化能力测试显示，部分较低和较高浓度区域预测能力有待进一步提高。前期研究表明靶向氨基酸及脂肪酸组学数据能提高成人精准用药模型的预测能力。后续研究中，应纳入新的特征性参数，增加病例数以提高模型的预测精度和泛化能力。
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