肥大软骨细胞特异性敲除Smad4导致软骨内成骨异常

肥大软骨细胞被认为在软骨内成骨过程中发挥"引擎"的作用，但是相关基因在这个过程中的分子机制有待深入研究。在本研究中，我们构建了一个新的转基因小鼠品系Col10a1(8.0kb)-Cre-intron2，可以在几乎所有的肥大软骨细胞中表达Cre重组酶并介导基因的敲除。利用这个新的转基因小鼠品系，我们构建了在肥大软骨细胞中特异性敲除Smad4的小鼠模型，发现肥大软骨细胞在缺失Smad4介导的TGF-β信号以后，其自身发育不会发生明显的改变，但是却会导致小鼠生长板静息区软骨细胞数量减少，增殖区软骨细胞增殖下降，致使基因敲除小鼠体长变短。出乎意料的是，基因敲除小鼠还会发生骨髓造血细胞数量减少，谱系分化异常的表型。而在另一个基因敲除小鼠模型中，缺失了Smad4的软骨细胞同样也会导致类似的骨髓造血异常。我们进一步研究发现，骨髓造血的异常可能与紧邻肥大软骨细胞的一群Ptc+前成骨细胞数量的减少有关。我们目前的研究第一次证明，Smad4介导的TGF-β信号通路通过肥大软骨细胞同时调节生长板软骨的发育和骨髓造血，在软骨内成骨过程中发挥重要作用。