Aberrant DNA repair and DNA replication due to an inherited enzymatic defect in human DNA ligase I
Aberrant DNA repair and DNA replication due to an inherited enzymatic defect in human DNA ligase I
复制标题
由于人类 DNA 连接酶 I 的遗传性酶缺陷导致异常 DNA 修复和 DNA 复制
DOI：
10.1128/mcb.14.1.310-317.1994
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发表时间：
1994
影响因子：
5.3
通讯作者：
Tomas Lindahl
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Claude Prigent;M. Satoh;G. Daly;D. Barnes;Tomas Lindahl
DNA连接酶I基因的不同等位基因的两个错义突变已被描述在患者（46BR）免疫缺陷和细胞对DNA损伤剂过敏。其中一个突变等位基因产生一种无活性的蛋白质，而另一个则编码一种具有剩余活性的酶。编码这种部分活性酶的突变等位基因的同表型亚系为纯合子（或半合子），促进了46BR酶缺陷的表征。该亚系仅保留正常DNA连接酶I活性的3 - 5%。连接反应的中间产物，DNA连接酶I-AMP和缺口DNA- amp，在体外和体内积累。46BR酶的缺陷主要在于将缺口DNA- amp转化为最终的连接DNA产物。46BR细胞提取物中的DNA修复和渗透细胞中的DNA复制实验已经阐明了DNA连接酶i的功能作用。46BR细胞中DNA复制过程中冈崎片段的初始结扎率显然是正常的，但25 - 30%的片段长时间保持低分子量形式。46BR细胞提取物修复DNA碱基切除显示出连接延迟和异常长的修复补丁大小，在添加纯化的正常DNA连接酶I后会减少。
Two missense mutations in different alleles of the DNA ligase I gene have been described in a patient (46BR) with immunodeficiencies and cellular hypersensitivity to DNA-damaging agents. One of the mutant alleles produces an inactive protein, while the other encodes an enzyme with some residual activity. A subline of identical phenotype that is homozygous (or hemizygous) for the mutant allele encoding this partially active enzyme has facilitated characterization of the enzymatic defect in 46BR. This subline retains only 3 to 5% of normal DNA ligase I activity. The intermediates in the ligation reaction, DNA ligase I-AMP and nicked DNA-AMP, accumulate in vitro and in vivo. The defect of the 46BR enzyme lies primarily in conversion of nicked DNA-AMP into the final ligated DNA product. Assays of DNA repair in 46BR cell extracts and of DNA replication in permeabilized cells have clarified functional roles of DNA ligase I. The initial rate of ligation of Okazaki fragments during DNA replication is apparently normal in 46BR cells, but 25 to 30% of the fragments remain in low-molecular-weight form for prolonged times. DNA base excision repair by 46BR cell extracts shows a delay in ligation and an anomalously long repair patch size that is reduced upon addition of purified normal DNA ligase I.
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