hnRNP A1/A2 and Sam68 collaborate with SRSF10 to control the alternative splicing response to oxaliplatin-mediated DNA damage.
hnRNP A1/A2 and Sam68 collaborate with SRSF10 to control the alternative splicing response to oxaliplatin-mediated DNA damage.
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DOI：
10.1038/s41598-018-20360-x
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发表时间：
2018-02-02
影响因子：
4.6
通讯作者：
Chabot B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cloutier A;Shkreta L;Toutant J;Durand M;Thibault P;Chabot B
关于 RNA 结合蛋白如何协同控制剪接，以及应激途径如何重新配置这些组装体以改变剪接位点选择，人们知之甚少。我们之前已经证明，SRSF10 在 293 细胞中奥沙利铂引起的 DNA 损伤的 Bcl-x 剪接反应中发挥着重要作用。在这里，使用该反应所需的 Bcl-x 转录本的一部分进行 RNA 亲和力测定，导致 SRSF10 相互作用蛋白 14-3-3ε 和 Sam68 相互作用蛋白 hnRNP A1 的恢复。尽管 SRSF10、14-3-3ε、hnRNP A1/A2 和 Sam68 在正常生长条件下对 Bcl-x 剪接的调节没有做出重大贡献，但在 DNA 损伤时，它们对于激活促凋亡 Bcl-xS 的 5' 剪接位点变得很重要。我们的结果表明，DNA 损伤会重新配置 Bcl-x 前体 mRNA 上几种调节性 RNA 结合蛋白的结合和活性。此外，SRSF10、hnRNP A1/A2 和 Sam68 协同驱动 DNA 损伤诱导的几种转录物的剪接反应，产生与细胞凋亡、细胞周期控制和 DNA 修复有关的成分。我们的研究揭示了剪接因子的电路如何重新连接以产生伙伴关系，以协调对细胞命运至关重要的过程中的选择性剪接。
Little is known about how RNA binding proteins cooperate to control splicing, and how stress pathways reconfigure these assemblies to alter splice site selection. We have shown previously that SRSF10 plays an important role in the Bcl-x splicing response to DNA damage elicited by oxaliplatin in 293 cells. Here, RNA affinity assays using a portion of the Bcl-x transcript required for this response led to the recovery of the SRSF10-interacting protein 14-3-3ε and the Sam68-interacting protein hnRNP A1. Although SRSF10, 14-3-3ε, hnRNP A1/A2 and Sam68 do not make major contributions to the regulation of Bcl-x splicing under normal growth conditions, upon DNA damage they become important to activate the 5′ splice site of pro-apoptotic Bcl-xS. Our results indicate that DNA damage reconfigures the binding and activity of several regulatory RNA binding proteins on the Bcl-x pre-mRNA. Moreover, SRSF10, hnRNP A1/A2 and Sam68 collaborate to drive the DNA damage-induced splicing response of several transcripts that produce components implicated in apoptosis, cell-cycle control and DNA repair. Our study reveals how the circuitry of splicing factors is rewired to produce partnerships that coordinate alternative splicing across processes crucial for cell fate.
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