Control of synaptic vesicle release probability via VAMP4 targeting to endolysosomes.
Control of synaptic vesicle release probability via VAMP4 targeting to endolysosomes.
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DOI：
10.1126/sciadv.abf3873
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Cousin MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ivanova D;Dobson KL;Gajbhiye A;Davenport EC;Hacker D;Ultanir SK;Trost M;Cousin MA
VAMP4是一种分子变阻器，调节神经递质释放到神经元的活性和降解状态。突触囊泡（Synaptic ves泡，SV）释放概率（Pr），决定了神经递质释放的稳态和塑性控制。然而，SV组成的多样性是如何产生和调节个体SV的Pr的还不清楚。我们发现，非典型囊泡SNARE（可溶性n -乙烯基酰亚胺敏感因子附着蛋白受体）、囊泡相关膜蛋白4 （VAMP4）在SVs上的拷贝数的调节是调节Pr的关键。从机制上说，这是由于其与典型质膜SNARE形成有效SNARE复合物的能力降低。VAMP4具有异常高的突触周转率，并在活性依赖的大量内吞作用中选择性地分选为内溶酶体。内溶酶体运输和功能的破坏显著增加了SV池中VAMP4的丰度，并抑制了SV融合。总之，我们的研究结果揭示了一种新的机制，通过将SV循环与调节蛋白质稳态的主要清除系统耦合，产生SV异质性和控制Pr。
VAMP4 is a molecular rheostat that adjusts neurotransmitter release to both the activity and degradative status of neurons. Synaptic vesicle (SV) release probability (Pr), determines the steady state and plastic control of neurotransmitter release. However, how diversity in SV composition arises and regulates the Pr of individual SVs is not understood. We found that modulation of the copy number of the noncanonical vesicular SNARE (soluble N-ethylmaleimide–sensitive factor attachment protein receptor), vesicle-associated membrane protein 4 (VAMP4), on SVs is key for regulating Pr. Mechanistically, this is underpinned by its reduced ability to form an efficient SNARE complex with canonical plasma membrane SNAREs. VAMP4 has unusually high synaptic turnover and is selectively sorted to endolysosomes during activity-dependent bulk endocytosis. Disruption of endolysosomal trafficking and function markedly increased the abundance of VAMP4 in the SV pool and inhibited SV fusion. Together, our results unravel a new mechanism for generating SV heterogeneity and control of Pr through coupling of SV recycling to a major clearing system that regulates protein homeostasis.
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