Nucleotide Analogues as Inhibitors of SARS-CoV-2 Polymerase, a Key Drug Target for COVID-19.
Nucleotide Analogues as Inhibitors of SARS-CoV-2 Polymerase, a Key Drug Target for COVID-19.
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DOI：
10.1021/acs.jproteome.0c00392
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发表时间：
2020-11-06
影响因子：
4.4
通讯作者：
Ju J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chien M;Anderson TK;Jockusch S;Tao C;Li X;Kumar S;Russo JJ;Kirchdoerfer RN;Ju J
SARS-CoV-2是导致当前COVID-19大流行的原因。基于我们对丙型肝炎病毒和冠状病毒复制的分析，以及病毒抑制剂的分子结构和活性，我们先前证明了三种核苷酸类似物（Sofosbuvir，Alovudine和AZT的三磷酸盐）抑制SARS-CoV RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。我们还证明了一个额外的核苷酸类似物库可以终止由SARS-CoV-2 RdRp催化的RNA合成，这是一种公认的COVID-19药物靶标。在这里，我们使用聚合酶延伸实验来证明Sofosbuvir（FDA批准的丙型肝炎药物）的活性三磷酸形式被SARS-CoV-2 RdRp掺入并阻止进一步掺入。利用从以前的研究中获得的分子洞察力，我们选择了六种其他抗病毒药的活性三磷酸形式，阿洛夫定，替诺福韦艾拉酚胺，AZT，阿巴卡韦，拉米夫定和恩曲他滨，作为SARS-CoV-2 RdRp的抑制剂进行评价，并证明了这些病毒聚合酶抑制剂被SARS-CoV-2 RdRp掺入的能力，在那里它们以不同的效率终止进一步的聚合酶延伸。这些结果为这些核苷酸类似物抑制SARS-CoV-2 RdRp提供了分子基础。如果这些FDA批准的药物中的一些在抑制细胞培养中的病毒复制方面具有足够的功效，则它们可能被探索为潜在的COVID-19治疗剂。
SARS-CoV-2 is responsible for the current COVID-19 pandemic. On the basis of our analysis of hepatitis C virus and coronavirus replication, and the molecular structures and activities of viral inhibitors, we previously demonstrated that three nucleotide analogues (the triphosphates of Sofosbuvir, Alovudine, and AZT) inhibit the SARS-CoV RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). We also demonstrated that a library of additional nucleotide analogues terminate RNA synthesis catalyzed by the SARS-CoV-2 RdRp, a well-established drug target for COVID-19. Here, we used polymerase extension experiments to demonstrate that the active triphosphate form of Sofosbuvir (an FDA-approved hepatitis C drug) is incorporated by SARS-CoV-2 RdRp and blocks further incorporation. Using the molecular insight gained from the previous studies, we selected the active triphosphate forms of six other antiviral agents, Alovudine, Tenofovir alafenamide, AZT, Abacavir, Lamivudine, and Emtricitabine, for evaluation as inhibitors of the SARS-CoV-2 RdRp and demonstrated the ability of these viral polymerase inhibitors to be incorporated by SARS-CoV-2 RdRp, where they terminate further polymerase extension with varying efficiency. These results provide a molecular basis for inhibition of the SARS-CoV-2 RdRp by these nucleotide analogues. If sufficient efficacy of some of these FDA-approved drugs in inhibiting viral replication in cell culture is established, they may be explored as potential COVID-19 therapeutics.
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