Neph1 and nephrin interaction in the slit diaphragm is an important determinant of glomerular permeability.
Neph1 and nephrin interaction in the slit diaphragm is an important determinant of glomerular permeability.
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Neph1 和 nephrin 在裂隙隔膜中的相互作用是肾小球通透性的重要决定因素。
DOI：
10.1172/jci18242
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发表时间：
2003
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chugh,SumantS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu,Gang;Kaw,Beenu;Kurfis,Jayson;Rahmanuddin,Syed;Kanwar,YashpalS;Chugh,SumantS
Neph 1缺陷小鼠在出生时发生肾病综合征，表明这种蛋白质在正常肾小球滤过屏障发育中的重要性。虽然精确的亚细胞定位的Neph 1仍然是未知的，它与肾小球滤过屏障的其他组件的关系是在这一领域的极大兴趣。在本文中，我们本地化的表达Neph 1肾小球狭缝隔膜免疫金电子显微镜在啮齿动物和描述其直接相互作用与其他两个组成部分的狭缝隔膜，nephrin和ZO-1。天然和重组Neph 1作为二聚体和多聚体相互结合，并通过其胞外片段与nephrin相互作用。通过注射抗Neph 1和抗nephrin的个体亚致肾炎剂量的组合来破坏Neph 1-nephrin在体内的相互作用，导致具有保留足突的补体和白细胞非依赖性蛋白尿。这种破坏适度降低足细胞中的Neph 1和nephrin蛋白表达，并通过ZO-1 PDZ结构域与Neph 1的胞质尾的相互作用显著降低ZO-1蛋白表达，而与所有三个基因的mRNA表达变化无关。nephrin和Neph 1之间的相互作用是特异性的，并且不被任何一种蛋白质与另一种完整的狭缝隔膜蛋白P-cadherin共享。因此，nephrin和Neph 1之间的相互作用似乎是肾小球通透性的重要决定因素。
Neph1-deficient mice develop nephrotic syndrome at birth, indicating the importance of this protein in the development of a normal glomerular filtration barrier. While the precise subcellular localization of Neph1 remains unknown, its relationship with other components of the glomerular filtration barrier is of great interest in this field. In this paper, we localize the expression of Neph1 to the glomerular slit diaphragm by immunogold electron microscopy in rodents and describe its direct interaction with two other components of the slit diaphragm, nephrin and ZO-1. Both native and recombinant Neph1 associate with each other as dimers and multimers and interact with nephrin via their extracellular segments. Disruption of the Neph1-nephrin interaction in vivo by injecting combinations of individual subnephritogenic doses of anti-Neph1 and anti-nephrin results in complement- and leukocyte-independent proteinuria with preserved foot processes. This disruption modestly reduces Neph1 and nephrin protein expression in podocytes and dramatically reduces ZO-1 protein expression via the interaction of ZO-1 PDZ domains with the cytoplasmic tail of Neph1, independent of changes in mRNA expression of all three genes. The interaction between nephrin and Neph1 is specific and not shared by either protein with P-cadherin, another integral slit diaphragm protein. The interaction between nephrin and Neph1 therefore appears to be an important determinant of glomerular permeability.
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