The Arf tumor suppressor protein inhibits Miz1 to suppress cell adhesion and induce apoptosis.
The Arf tumor suppressor protein inhibits Miz1 to suppress cell adhesion and induce apoptosis.
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DOI：
10.1083/jcb.200908103
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发表时间：
2010-03-22
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Eilers M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Herkert B;Dwertmann A;Herold S;Abed M;Naud JF;Finkernagel F;Harms GS;Orian A;Wanzel M;Eilers M
Arf 组装包含 Miz1、异染色质和组蛋白 H3K3 的复合物，以阻断参与细胞粘附和信号转导的基因的表达。由此产生的细胞-细胞和细胞-基质相互作用的阻断有助于消除携带致癌突变的细胞。致癌应激诱导交替阅读框（Arf）肿瘤抑制蛋白的表达。 Arf 然后稳定 p53，从而导致细胞周期停滞或细胞凋亡。区分这两种结果的机制尚不完全清楚。在这项研究中，我们证明 Arf 与 Myc 相关的锌指蛋白 Miz1 相互作用。 Arf 的结合会破坏 Miz1 与其共激活剂核磷蛋白的相互作用，诱导 Miz1 的苏酰化，并促进除 Miz1 之外还包含 Myc 和三甲基化 H3K9 的异染色质复合物的组装。该复合物依赖于 Arf 的组装会抑制参与细胞粘附和信号转导的多个基因，并诱导细胞凋亡。我们的数据指出了一种肿瘤抑制途径，该途径会削弱细胞与细胞和细胞与基质之间的相互作用，以响应 Arf 的表达，从而可能促进消除含有致癌突变的细胞。
Arf assembles a complex containing Miz1, heterochromatin, and histone H3K3 to block expression of genes involved in cell adhesion and signal transduction. The resulting blockade of cell–cell and cell–matrix interactions facilitates elimination of cells carrying oncogenic mutations. Oncogenic stress induces expression of the alternate reading frame (Arf) tumor suppressor protein. Arf then stabilizes p53, which leads to cell cycle arrest or apoptosis. The mechanisms that distinguish both outcomes are incompletely understood. In this study, we show that Arf interacts with the Myc-associated zinc finger protein Miz1. Binding of Arf disrupts the interaction of Miz1 with its coactivator, nucleophosmin, induces the sumoylation of Miz1, and facilitates the assembly of a heterochromatic complex that contains Myc and trimethylated H3K9 in addition to Miz1. Arf-dependent assembly of this complex leads to the repression of multiple genes involved in cell adhesion and signal transduction and induces apoptosis. Our data point to a tumor-suppressive pathway that weakens cell–cell and cell–matrix interactions in response to expression of Arf and that may thereby facilitate the elimination of cells harboring an oncogenic mutation.
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