Neuroactive Steroid 3α-Hydroxy-5α-Pregnan-20-One Modulates Electrophysiological and Behavioral Actions of Ethanol
Neuroactive Steroid 3α-Hydroxy-5α-Pregnan-20-One Modulates Electrophysiological and Behavioral Actions of Ethanol
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神经活性类固醇 3α-Hydroxy-5α-Pregnan-20-One 调节乙醇的电生理和行为作用
DOI：
--
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发表时间：
2000
影响因子：
5.3
通讯作者：
Leslie Morrow
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
M. J. Vandoren;D. B. Matthews;G. Janis;A. Grobin;L. Devaud;A. Morrow;Steven Paul;Robert H. Purdy;Hugh Criswell;Leslie Morrow
神经活性类固醇可在大脑中从头合成，但其生理意义尚不明确。我们提供的生化、电生理和行为证据表明，酒精（乙醇）的几种特定作用是由神经类固醇3α-羟基-5α-孕酮-20- 1 （3α,5α-THP；异孕酮）介导的。全身酒精使大脑皮层中3α，5α-THP水平升高至药理学上相关的浓度。3α，5α-THP的升高呈剂量和时间依赖性。此外，大脑皮层中3α、5α-THP水平与乙醇的催眠作用有显著相关。使用5α-还原酶抑制剂非那雄胺阻断5α-还原类固醇的新生生物合成，可防止乙醇的几种作用。非那雄胺预处理对双卡库兰诱发的基线癫痫阈值没有影响，但会逆转乙醇的抗惊厥作用。非那雄胺预处理还逆转了乙醇对Broca神经元中隔/对角带自发神经活动的抑制，但对自发放电率没有直接影响。因此，急性乙醇给药引起的3α，5α-THP水平的升高代表了乙醇作用的一种新机制，以及神经类固醇在中枢神经系统中的重要调节作用。
Neuroactive steroids are synthesized de novo in brain, yet their physiological significance remains elusive. We provide biochemical, electrophysiological, and behavioral evidence that several specific actions of alcohol (ethanol) are mediated by the neurosteroid 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one (3α,5α-THP; allopregnanolone). Systemic alcohol administration elevates 3α,5α-THP levels in the cerebral cortex to pharmacologically relevant concentrations. The elevation of 3α,5α-THP is dose- and time-dependent. Furthermore, there is a significant correlation between 3α,5α-THP levels in cerebral cortex and the hypnotic effect of ethanol. Blockade ofde novo biosynthesis of 5α-reduced steroids using the 5α-reductase inhibitor finasteride prevents several effects of ethanol. Pretreatment with finasteride causes no changes in baseline bicuculline-induced seizure threshold but reverses the anticonvulsant effect of ethanol. Finasteride pretreatment also reverses ethanol inhibition of spontaneous neural activity in medial septal/diagonal band of Broca neurons while having no direct effect on spontaneous firing rates. Thus, elevation of 3α,5α-THP levels by acute ethanol administration represents a novel mechanism of ethanol action as well as an important modulatory role for neurosteroids in the CNS.
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