Subtle changes to polymer structure and degradation mechanism enable highly effective nanoparticles for siRNA and DNA delivery to human brain cancer.
Subtle changes to polymer structure and degradation mechanism enable highly effective nanoparticles for siRNA and DNA delivery to human brain cancer.
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聚合物结构和降解机制的微妙变化使纳米颗粒能够高效地将 siRNA 和 DNA 运送到人类脑癌患者体内。
DOI：
10.1002/adhm.201200257
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发表时间：
2013-03
影响因子：
10
通讯作者：
Green, Jordan J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tzeng, Stephany Y.;Green, Jordan J.
聚合物材料可用于递送核酸，例如DNA质粒和siRNA，但通常在人类细胞中具有低功效。为了改善基因递送，我们合成了超过70种水解可降解和生物可还原的聚（β-氨基酯）的阵列，并评估了由这些生物材料制成的超过200种纳米颗粒制剂的性能。我们确定了不同聚合物结构对不同结构和大小的核酸（包括siRNA、线性DNA和环状DNA（1.8-26 kb））的递送的影响。值得注意的是，领先的水解可降解聚合物纳米颗粒将DNA递送至90±2%的原代人胶质母细胞瘤细胞，非特异性细胞毒性<10%，优于领先的市售试剂（p<0.01）。针对siRNA递送优化的生物可还原聚合物纳米颗粒也在这些细胞中引起高达85±0.6%的敲减，同时保持高活力。从单次剂量开始，敲低高于Lipofectamine™ 2000（p<0.01）并且持续一个月。聚合物分子量是一些聚合物结构的转染效率的驱动因素（相关性r2=0.63），但对其他结构的转染没有影响（r2=0.01）。与不可还原的对应物相比，具有可还原的胱胺官能团的聚合物通过促进快速释放而显著改善siRNA递送，同时通常降低DNA递送（p<0.01）。与siRNA递送相比，其他材料性质促进DNA递送或增加DNA和siRNA两者的递送。
Polymeric materials can be used to deliver nucleic acids such as DNA plasmids and siRNA, but often have low efficacy in human cells. To improve gene delivery, we synthesized an array of over 70 hydrolytically degradable and bioreducible poly(beta-amino ester)s and evaluated properties of over 200 nanoparticle formulations fabricated from these biomaterials. We determined the effect of different polymer structures on the delivery of nucleic acids of different structures and sizes, including siRNA, linear DNA, and circular DNAs (1.8–26 kb). Significantly, leading hydrolytically degradable polymeric nanoparticles delivered DNA to 90±2% of primary human glioblastoma cells with <10% nonspecific cytotoxicity, better than leading commercially available reagents (p<0.01). Bioreducible polymeric nanoparticles optimized for siRNA delivery caused up to 85±0.6% knockdown in these cells as well while maintaining high viability. From a single dose, knockdown was higher than for Lipofectamine™ 2000 (p<0.01) and persisted one month. Polymer molecular weight was a driving factor of transfection efficacy for some polymer structures (correlation of r2=0.63) but had no influence on transfection for other structures (r2=0.01). Polymers with a reducible cystamine functional group dramatically improved siRNA delivery by facilitating quick release while generally decreasing DNA delivery compared with non-reducible counterparts (p<0.01). Other material properties facilitated DNA delivery compared to siRNA delivery or increased delivery of both DNA and siRNA.
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