Misfolded amyloid-β-42 impairs the endosomal-lysosomal pathway.
Misfolded amyloid-β-42 impairs the endosomal-lysosomal pathway.
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DOI：
10.1007/s00018-020-03464-4
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发表时间：
2020-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Serpell LC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Marshall KE;Vadukul DM;Staras K;Serpell LC
蛋白质的错误折叠和聚集与几种神经退行性疾病密切相关，但这些物种如何产生细胞毒性作用仍知之甚少。在这里，我们使用专门设计的光学报告探针和原代海马神经元的实时荧光成像来阐明阿尔茨海默病相关肽Aβ42的前纤维、寡聚体形式发挥其有害作用的机制。我们使用pH敏感的报告基因Aβ42-CypHer实时跟踪Aβ内化，证明寡聚体以动力蛋白依赖性方式迅速进入细胞，并通过内-溶酶体途径运输，导致在溶酶体中蓄积。相反，以相同方式测定的Aβ42的非组装变体（vAβ42）没有内化。使用CypHer或Alexa Fluor标签跟踪卵清蛋白摄取到细胞中表明，与Aβ42预孵育会破坏蛋白质摄取。我们的研究结果确定了一个潜在的机制，淀粉样蛋白聚集损害细胞功能，通过破坏内体-溶酶体途径。本文的在线版本（10.1007/s 00018 -020-03464-4）包含补充材料，可供授权用户使用。
Misfolding and aggregation of proteins is strongly linked to several neurodegenerative diseases, but how such species bring about their cytotoxic actions remains poorly understood. Here we used specifically-designed optical reporter probes and live fluorescence imaging in primary hippocampal neurons to characterise the mechanism by which prefibrillar, oligomeric forms of the Alzheimer’s-associated peptide, Aβ42, exert their detrimental effects. We used a pH-sensitive reporter, Aβ42-CypHer, to track Aβ internalisation in real-time, demonstrating that oligomers are rapidly taken up into cells in a dynamin-dependent manner, and trafficked via the endo-lysosomal pathway resulting in accumulation in lysosomes. In contrast, a non-assembling variant of Aβ42 (vAβ42) assayed in the same way is not internalised. Tracking ovalbumin uptake into cells using CypHer or Alexa Fluor tags shows that preincubation with Aβ42 disrupts protein uptake. Our results identify a potential mechanism by which amyloidogenic aggregates impair cellular function through disruption of the endosomal–lysosomal pathway. The online version of this article (10.1007/s00018-020-03464-4) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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DOI：
10.1523/jneurosci.6412-10.2011
发表时间：
2011-05-25
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Lee S;Sato Y;Nixon RA
通讯作者：
Nixon RA
DOI：
10.1083/jcb.97.2.329
发表时间：
1983-08
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Harding C;Heuser J;Stahl P
通讯作者：
Stahl P
DOI：
10.1073/pnas.1510329112
发表时间：
2015-07-14
影响因子：
11.1
作者：
Gowrishankar, Swetha;Yuan, Peng;Ferguson, Shawn M.
通讯作者：
Ferguson, Shawn M.
DOI：
10.1073/pnas.95.11.6448
发表时间：
1998-05-26
影响因子：
11.1
作者：
Lambert, MP;Barlow, AK;Klein, WL
通讯作者：
Klein, WL
影响因子：
14.5
作者：
Lesne, Sylvain E.;Sherman, Mathew A.;Ashe, Karen H.
通讯作者：
Ashe, Karen H.