Proteasomal regulation of caspase-8 in cancer cell apoptosis.
Proteasomal regulation of caspase-8 in cancer cell apoptosis.
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DOI：
10.1007/s10495-013-0821-y
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发表时间：
2013-06
期刊：
影响因子：
7.2
通讯作者：
Kyprianou, Natasha
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fiandalo, Michael V.;Schwarze, Steven R.;Kyprianou, Natasha
先前的研究表明，蛋白酶体抑制剂通过稳定caspase-8的活性p18亚基使TRAIL抗性前列腺癌细胞对TRAIL介导的凋亡敏感。本研究调查了蛋白酶体抑制对癌细胞中caspase-8稳定性、泛素化、运输和活化的影响。使用caspase-8缺陷型神经母细胞瘤（NB 7）细胞用于重构caspase-8的不可切割突变形式，我们证明了caspase-8的不可切割形式能够响应于蛋白酶体抑制剂和GST-TRAIL而诱导与野生型caspase-8不同的凋亡。此外，在LNCaP人前列腺癌细胞中，在TRAIL刺激和半胱天冬酶-8加工后发生半胱天冬酶-8聚泛素化。亚细胞分级分离分析显示，在NB 7重建的胱天蛋白酶-8细胞系以及LNCaP前列腺癌细胞中，胱天蛋白酶-8在胞质溶胶和质膜组分中具有活性。目前的研究结果表明，caspase-8的稳定，通过蛋白酶体抑制导致细胞凋亡的外源性途径的重新激活，并确定E3连接酶介导的caspase-8聚泛素化，作为一种新的分子靶点。这种E3连接酶的抑制与TRAIL的组合对恢复细胞凋亡信号转导激活可能具有潜在的治疗意义，在耐药肿瘤。
Previous studies demonstrated that proteasome inhibition sensitizes TRAIL resistant prostate cancer cells to TRAIL-mediated apoptosis via stabilization of the active p18 subunit of caspase-8. The present study investigated the impact of proteasome inhibition on caspase-8 stability, ubiquitination, trafficking, and activation in cancer cells. Using caspase-8 deficient neuroblastoma (NB7) cells for reconstituting non-cleavable mutant forms of caspase-8, we demonstrated that the non-cleavable forms of caspase-8 are capable of inducing apoptosis comparably to wild-type caspase-8, in response to proteasome inhibitor and GST-TRAIL. Moreover in the LNCaP human prostate cancer cells, caspase-8 polyubiquitination occurs after TRAIL stimulation and caspase-8 processing. Subcellular fractionation analysis revealed caspase-8 activity in both cytosol and plasma membrane fractions in both NB7 reconstituted caspase-8 cell lines, as well the LNCaP prostate cancer cells. The present results suggest that caspase-8 stabilization through proteasome inhibition leads to reactivation of the extrinsic pathway of apoptosis and identify E3 ligase mediating caspase-8 polyubiquitination, as a novel molecular target. Inhibition of this E3 ligase in combination with TRAIL towards restoring apoptosis signaling activation may have potential therapeutic significance in resistant tumors.
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影响因子：
4.8
作者：
Oberst, Andrew;Pop, Cristina;Green, Douglas R.
通讯作者：
Green, Douglas R.
影响因子：
64.5
作者：
Jin, Zhaoyu;Li, Yun;Ashkenazi, Avi
通讯作者：
Ashkenazi, Avi
DOI：
10.1196/annals.1322.017
发表时间：
2004-01-01
期刊：
SIGNAL TRANSDUCTION AND COMMUNICATION IN CANCER CELLS
影响因子：
--
作者：
Casciano, I;Banelli, B;Romani, M
通讯作者：
Romani, M
DOI：
10.1042/bj20101738
发表时间：
2011-02-01
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Pop C;Oberst A;Drag M;Van Raam BJ;Riedl SJ;Green DR;Salvesen GS
通讯作者：
Salvesen GS
影响因子：
3.6
作者：
Christian, Perry A.;Thorpe, Jeffery A.;Schwarze, Steven R.
通讯作者：
Schwarze, Steven R.