Membrane permeable cyclic peptidyl inhibitors against human Peptidylprolyl Isomerase Pin1.
Membrane permeable cyclic peptidyl inhibitors against human Peptidylprolyl Isomerase Pin1.
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DOI：
10.1021/jm901778v
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发表时间：
2010-03-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Pei D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu T;Liu Y;Kao HY;Pei D
肽基-脯氨酰异构酶 Pin1 通过改变特定 pSer/pThr-Pro 肽键的构象来调节磷蛋白的功能和/或稳定性。在这项工作中，合成了一个环肽库，并针对人 Pin1 的催化结构域进行了筛选。所选抑制剂包含 D-pThr-Pip-Nal 的共有基序（其中 Pip 是 L-哌啶-2-羧酸，Nal 是 L-2-萘丙氨酸）。通过等温滴定量热法测试代表性化合物与 Pin1 的结合以及对 Pin1 活性的抑制，最有效的抑制剂的 KD（和 KI）值在低纳摩尔范围内。用抑制剂处理乳腺癌细胞，通过附着八精氨酸序列使细胞膜具有渗透性，抑制细胞增殖并增加先前建立的两种 Pin1 底物 PML 和 SMRT 的蛋白质水平。最后，通过用精氨酸残基替换环肽环内的非关键残基，设计了第二代细胞渗透性 Pin1 抑制剂，并显示出对癌细胞具有抗增殖活性。
Peptidyl-prolyl isomerase Pin1 regulates the function and/or stability of phosphoproteins by altering the conformation of specific pSer/pThr-Pro peptide bonds. In this work, a cyclic peptide library was synthesized and screened against the catalytic domain of human Pin1. The selected inhibitors contained a consensus motif of D-pThr-Pip-Nal (where Pip is L-piperidine-2-carboxylic acid and Nal is L-2-naphthylalanine). Representative compounds were tested for binding to Pin1 by isothermal titration calorimetry and inhibition of Pin1 activity and the most potent inhibitors had KD (and KI) values in the low nanomolar range. Treatment of breast cancer cells with the inhibitors, which were rendered membrane permeable by attachment of an octaarginine sequence, inhibited cell proliferation and increased the protein levels of two previously established Pin1 substrates, PML and SMRT. Finally, a second generation of cell permeable Pin1 inhibitors was designed by replacing the noncritical residues within the cyclic peptide ring with arginine residues and shown to have anti-proliferative activity against the cancer cells.
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10.1016/j.bbrc.2009.04.144
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2009-07-03
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