Cooperative Domain Formation by Homologous Motifs in HOIL-1L and SHARPIN Plays A Crucial Role in LUBAC Stabilization.
Cooperative Domain Formation by Homologous Motifs in HOIL-1L and SHARPIN Plays A Crucial Role in LUBAC Stabilization.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.03.112
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发表时间：
2018-04-24
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Iwai K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fujita H;Tokunaga A;Shimizu S;Whiting AL;Aguilar-Alonso F;Takagi K;Walinda E;Sasaki Y;Shimokawa T;Mizushima T;Ohki I;Ariyoshi M;Tochio H;Bernal F;Shirakawa M;Iwai K
线性泛素链组装复合物 (LUBAC) 通过将线性泛素链与靶蛋白缀合来参与炎症和致癌信号传导。 LUBAC 由催化 HOIP 亚基和两个辅助亚基 HOIL-1L 和 SHARPIN 组成。 HOIP 的泛素相关 (UBA) 结构域和两个辅助亚基的泛素样 (UBL) 结构域之间的相互作用参与 LUBAC 稳定，但形成稳定三聚体 LUBAC 的精确分子机制仍然难以捉摸。我们解析了三聚体LUBAC复合物结合区的共晶结构，发现LUBAC束缚基序（LTM）位于HOIL-1L和SHARPIN的UBL结构域的N末端，异二聚化并折叠成单个球状结构域。这种相互作用能够抵抗解离，并且在稳定三聚体 LUBAC 方面发挥着关键作用。 LTM 介导的 HOIL-1L/SHARPIN 二聚化的抑制极大地减弱了 LUBAC 的功能，表明 LTM 是抗癌治疗中 LUBAC 不稳定的优越靶点。藤田等人。报告了三聚 LUBAC 核心的晶体结构，并表明 HOIL-1L 和 SHARPIN 中的基序折叠成对 LUBAC 稳定至关重要的单个结构域。作者还开发了一种这种相互作用的抑制剂，可以破坏 LUBAC 的稳定性并杀死癌细胞。
The linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) participates in inflammatory and oncogenic signaling by conjugating linear ubiquitin chains to target proteins. LUBAC consists of the catalytic HOIP subunit and two accessory subunits, HOIL-1L and SHARPIN. Interactions between the ubiquitin-associated (UBA) domains of HOIP and the ubiquitin-like (UBL) domains of two accessory subunits are involved in LUBAC stabilization, but the precise molecular mechanisms underlying the formation of stable trimeric LUBAC remain elusive. We solved the co-crystal structure of the binding regions of the trimeric LUBAC complex and found that LUBAC-tethering motifs (LTMs) located N terminally to the UBL domains of HOIL-1L and SHARPIN heterodimerize and fold into a single globular domain. This interaction is resistant to dissociation and plays a critical role in stabilizing trimeric LUBAC. Inhibition of LTM-mediated HOIL-1L/SHARPIN dimerization profoundly attenuated the function of LUBAC, suggesting LTM as a superior target of LUBAC destabilization for anticancer therapeutics. Fujita et al. report a crystal structure of the trimeric LUBAC core and show that motifs in HOIL-1L and SHARPIN fold into a single domain critical for LUBAC stabilization. The authors also develop an inhibitor of this interaction that destabilizes LUBAC and kills cancer cells.
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影响因子：
64.8
作者：
Manguso RT;Pope HW;Zimmer MD;Brown FD;Yates KB;Miller BC;Collins NB;Bi K;LaFleur MW;Juneja VR;Weiss SA;Lo J;Fisher DE;Miao D;Van Allen E;Root DE;Sharpe AH;Doench JG;Haining WN
通讯作者：
Haining WN
DOI：
10.15252/embj.201695699
发表时间：
2017-05-02
期刊：
The EMBO journal
影响因子：
--
作者：
Lafont E;Kantari-Mimoun C;Draber P;De Miguel D;Hartwig T;Reichert M;Kupka S;Shimizu Y;Taraborrelli L;Spit M;Sprick MR;Walczak H
通讯作者：
Walczak H
影响因子：
64.8
作者：
Ikeda, Fumiyo;Deribe, Yonathan Lissanu;Skanland, Sigrid S.;Stieglitz, Benjamin;Grabbe, Caroline;Franz-Wachtel, Mirita;van Wijk, Sjoerd J. L.;Goswami, Panchali;Nagy, Vanja;Terzic, Janos;Tokunaga, Fuminori;Androulidaki, Ariadne;Nakagawa, Tomoko;Pasparakis, Manolis;Iwai, Kazuhiro;Sundberg, John P.;Schaefer, Liliana;Rittinger, Katrin;Macek, Boris;Dikic, Ivan
通讯作者：
Dikic, Ivan
影响因子：
7.7
作者：
Kumari S;Redouane Y;Lopez-Mosqueda J;Shiraishi R;Romanowska M;Lutzmayer S;Kuiper J;Martinez C;Dikic I;Pasparakis M;Ikeda F
通讯作者：
Ikeda F
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--