Structure-based lead optimization to improve antiviral potency and ADMET properties of phenyl-1H-pyrrole-carboxamide entry inhibitors targeted to HIV-1 gp120.
Structure-based lead optimization to improve antiviral potency and ADMET properties of phenyl-1H-pyrrole-carboxamide entry inhibitors targeted to HIV-1 gp120.
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DOI：
10.1016/j.ejmech.2018.04.062
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发表时间：
2018-06-25
影响因子：
6.7
通讯作者：
Debnath AK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Curreli F;Belov DS;Kwon YD;Ramesh R;Furimsky AM;O'Loughlin K;Byrge PC;Iyer LV;Mirsalis JC;Kurkin AV;Altieri A;Debnath AK
我们正在继续共同努力优化我们的第一个先导进入拮抗剂 NBD-11021，该拮抗剂针对 HIV-1 包膜糖蛋白 gp120 的 Phe43 空腔，以提高抗病毒效力和 ADMET 特性。在本报告中，我们提出了一种基于结构的方法，帮助我们生成工作假设，以进一步修改最近报道的先进先导进入拮抗剂 NBD-14107，在针对大量 Env 假型病毒的单循环测定中进行测试时，该拮抗剂显示出抗病毒效力的显着改善。我们在这里报告了二十九种新化合物的合成，并在单循环和多循环测定中评估了它们的抗病毒活性，以获得全面的构效关系（SAR）。我们选择了三种具有高选择性指数的抑制剂，用于针对代表不同亚型的多种临床分离株的 55 种 Env 假型病毒进行测试。其中一种强效抑制剂 55 (NBD-14189) 对某些临床分离株的抗病毒活性低至 63 nM。我们确定了 CD4 结合位点突变的假病毒对这些抑制剂的敏感性，以确认它们靶向 HIV-1 gp120。此外，我们评估了它们的 ADMET 特性，并将其与临床候选附着抑制剂 BMS-626529 进行比较。 ADMET 数据表明，其中一些新型抑制剂具有与 BMS-626529 相当的 ADMET 特性，并且可以针对潜在的临床候选药物进一步优化。
We are continuing our concerted effort to optimize our first lead entry antagonist, NBD-11021, which targets the Phe43 cavity of the HIV-1 envelope glycoprotein gp120, to improve antiviral potency and ADMET properties. In this report, we present a structure-based approach that helped us to generate working hypotheses to modify further a recently reported advanced lead entry antagonist, NBD-14107, which showed significant improvement in antiviral potency when tested in a single-cycle assay against a large panel of Env-pseudotyped viruses. We report here the synthesis of twenty-nine new compounds and evaluation of their antiviral activity in a single-cycle and multi-cycle assay to derive a comprehensive structure-activity relationship (SAR). We have selected three inhibitors with the high selectivity index for testing against a large panel of 55 Env-pseudotyped viruses representing a diverse set of clinical isolates of different subtypes. The antiviral activity of one of these potent inhibitors, 55 (NBD-14189), against some clinical isolates was as low as 63 nM. We determined the sensitivity of CD4-binding site mutated-pseudoviruses to these inhibitors to confirm that they target HIV-1 gp120. Furthermore, we assessed their ADMET properties and compared them to the clinical candidate attachment inhibitor, BMS-626529. The ADMET data indicate that some of these new inhibitors have comparable ADMET properties to BMS-626529 and can be optimized further to potential clinical candidates.
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影响因子：
7.3
作者：
Curreli F;Kwon YD;Zhang H;Scacalossi D;Belov DS;Tikhonov AA;Andreev IA;Altieri A;Kurkin AV;Kwong PD;Debnath AK
通讯作者：
Debnath AK
影响因子：
7.3
作者：
Curreli, Francesca;Kwon, Young Do;Debnath, Asim K.
通讯作者：
Debnath, Asim K.
影响因子：
5.4
作者：
Blish, Catherine A.;Jalalian-Lechak, Zahra;Overbaugh, Julie
通讯作者：
Overbaugh, Julie
DOI：
10.3390/v4020309
发表时间：
2012-02
期刊：
Viruses
影响因子：
--
作者：
Didigu CA;Doms RW
通讯作者：
Doms RW
DOI：
10.1073/pnas.0802203105
发表时间：
2008-05-27
影响因子：
11.1
作者：
Keele, Brandon F.;Giorgi, Elena E.;Shaw, George M.
通讯作者：
Shaw, George M.