SSH1 impedes SQSTM1/p62 flux and MAPT/Tau clearance independent of CFL (cofilin) activation.
SSH1 impedes SQSTM1/p62 flux and MAPT/Tau clearance independent of CFL (cofilin) activation.
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SSH 1阻碍SQSTM 1/p62通量和MAPT/Tau清除，与CFL（cofilin）激活无关。
DOI：
10.1080/15548627.2020.1816663
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发表时间：
2021-09
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Kang DE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fang C;Woo JA;Liu T;Zhao X;Cazzaro S;Yan Y;Matlack J;Kee T;LePochat P;Kang DE
毒性蛋白聚集和线粒体受损是神经退行性疾病的主要特征，这些疾病在很大程度上是由于大自噬/自噬-溶酶体系统中的清除缺陷引起的。自噬货物受体SQSTM1/p62通过Ser403被多个激酶磷酸化，在泛素化货物的清除过程中发挥重要作用。然而，目前还没有磷酸酶能生理性地使该激活残基上的SQSTM1去磷酸化。RNAi介导的击倒和过表达实验使用遗传编码的荧光报告和定义的突变结构在细胞系、原代神经元和大脑中显示SSH1，规范的CFL(Cofilin)磷酸酶，介导磷酸化Ser403-SQSTM1的去磷酸化，从而损害SQSTM1通量和磷酸化MAPT/tau清除。SSH1对SQSTM1的抑制作用完全依赖于SQSTM1 Ser403的磷酸化状态，并与SSH1介导的CFL激活是分开的。这些发现揭示了SSH1在SQSTM1上独立于CFL的独特作用，并暗示了SSH1在SQSTM1介导的自噬货物(包括磷酸化MAPT/tau)清除中的抑制作用。缩写：AAv：腺相关病毒；Aβ42O：淀粉样蛋白β1-42寡聚体；AD：阿尔茨海默病；CA3：羊角；CSNK2/CK2：酪蛋白激酶2；FCCPFTLD：额颞叶变性；GFP：绿色荧光蛋白；MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻链3；SQSTM1/P62：隔离小体-1；PLA：邻近连接分析；RFP：红色荧光蛋白；RIPA：放射免疫沉淀分析；shRNA：短发夹状rna；siRNA：小干扰rna；Ser403：Serine403；h1：弹射蛋白磷酸酶；Tbk1：坦克结合蛋白1；ULK：UNC-51样蛋白蛋白1
Accumulation of toxic protein assemblies and damaged mitochondria are key features of neurodegenerative diseases, which arise in large part from clearance defects in the Macroautophagy/autophagy-lysosome system. The autophagy cargo receptor SQSTM1/p62 plays a major role in the clearance of ubiquitinated cargo through Ser403 phosphorylation by multiple kinases. However, no phosphatase is known to physiologically dephosphorylate SQSTM1 on this activating residue. RNAi-mediated knockdown and overexpression experiments using genetically encoded fluorescent reporters and defined mutant constructs in cell lines, primary neurons, and brains show that SSH1, the canonical CFL (cofilin) phosphatase, mediates the dephosphorylation of phospho-Ser403-SQSTM1, thereby impairing SQSTM1 flux and phospho-MAPT/tau clearance. The inhibitory action of SSH1 on SQSTM1 is fully dependent on SQSTM1 Ser403 phosphorylation status and is separable from SSH1-mediated CFL activation. These findings reveal a unique action of SSH1 on SQSTM1 independent of CFL and implicate an inhibitory role of SSH1 in SQSTM1-mediated clearance of autophagic cargo, including phospho-MAPT/tau. Abbreviations: AAV: adeno-associated virus; Aβ42O: amyloid β1-42 oligomers; AD: Alzheimer disease; CA3: cornu Ammonis 3; CSNK2/CK2: casein kinase 2; FCCP: 2-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]hydrazinylidene]-propanedinitrile; FTLD: frontotemporal lobar degeneration; GFP: green fluorescent protein; MAP1LC3/LC3: microtubule associated protein 1 light chain 3; SQSTM1/p62: sequestosome-1; PLA: proximity ligation assay; RFP: red fluorescent protein; RIPA: radioimmunoprecipitation assay; shRNA: short hairpin RNA; siRNA: small interfering RNA; Ser403: Serine403; SSH1: slingshot protein phosphatase 1; TBK1: TANK-binding kinase 1; ULK: unc-51 like kinase 1
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影响因子：
29
作者：
Kimmelman AC;White E
通讯作者：
White E
DOI：
10.1186/bcr2232
发表时间：
2009
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Eiseler T;Döppler H;Yan IK;Goodison S;Storz P
通讯作者：
Storz P
影响因子：
3.5
作者：
Chen H;Chan DC
通讯作者：
Chan DC
神经元中的自噬诱导和自噬体清除：与阿尔茨海默氏病自噬病理学的关系。
影响因子：
5.3
作者：
Boland, Barry;Kumar, Asok;Lee, Sooyeon;Platt, Frances M.;Wegiel, Jerzy;Yu, W. Haung;Nixon, Ralph A.
通讯作者：
Nixon, Ralph A.
影响因子：
46.9
作者：
Fredriksson, S;Gullberg, M;Landegren, U
通讯作者：
Landegren, U