Rottlerin induces Wnt co-receptor LRP6 degradation and suppresses both Wnt/β-catenin and mTORC1 signaling in prostate and breast cancer cells.
Rottlerin induces Wnt co-receptor LRP6 degradation and suppresses both Wnt/β-catenin and mTORC1 signaling in prostate and breast cancer cells.
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DOI：
10.1016/j.cellsig.2014.02.018
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发表时间：
2014-06
影响因子：
4.8
通讯作者：
Li Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu W;Lin C;Li Y
Wnt/β-连环蛋白信号传导的激活可导致癌细胞中 mTORC1 信号传导的上调。低密度脂蛋白受体相关蛋白 6 (LRP6) 是 Wnt/β-连环蛋白信号传导的重要 Wnt 共受体。我们发现 Rottlerin（一种天然植物多酚）可抑制 HEK293 细胞中 LRP6 的表达和磷酸化，并抑制 Wnt/β-catenin 信号传导。此外，rottlerin 对 LRP6 表达/磷酸化和 Wnt/β-catenin 信号传导的抑制作用在人前列腺癌 PC-3 和 DU145 细胞以及乳腺癌 MDA-MB-231 和 T-47D 细胞中得到证实。从机制上讲，rottlerin 促进 LRP6 降解，但对 LRP6 转录活性没有影响。此外，rottlerin 介导的 LRP6 下调与 5'-AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 的激活无关。重要的是，我们还发现 Rottlerin 抑制前列腺癌细胞和乳腺癌细胞中的 mTORC1 信号传导。最后，我们证明 Rottlerin 能够抑制前列腺和乳腺癌细胞中 Wnt/β-catenin 和 mTORC1 信号传导的两个靶标 cyclin D1 和 survivin 的表达，并显示出显着的抗癌活性，对前列腺癌 PC-3 和 DU145 细胞以及乳腺癌 MDA-MB-231 和 T-47D 细胞的 IC50 值在 0.7 至 1.7 μM 之间。 IC50 值与抑制前列腺和乳腺癌细胞中 Wnt/β-catenin 和 mTORC1 信号传导活性的值相当。我们的数据表明，rottlerin 是一种新型 LRP6 抑制剂，可抑制前列腺癌细胞和乳腺癌细胞中的 Wnt/β-catenin 和 mTORC1 信号传导，并且 LRP6 代表了癌症的潜在治疗靶点。
Activation of Wnt/β-catenin signaling can result in up-regulation of mTORC1 signaling in cancer cells. The low density lipoprotein receptor-related protein-6 (LRP6) is an essential Wnt co-receptor for Wnt/β-catenin signaling. We found that rottlerin, a natural plant polyphenol, suppressed LRP6 expression and phosphorylation, and inhibited Wnt/β-catenin signaling in HEK293 cells. Furthermore, the inhibitory effects of rottlerin on LRP6 expression/phosphorylation and Wnt/β-catenin signaling were confirmed in human prostate cancer PC-3 and DU145 cells and breast cancer MDA-MB-231 and T-47D cells. Mechanistically, rottlerin promoted LRP6 degradation, but had no effects on LRP6 transcriptional activity. In addition, rottlerin-mediated LRP6 down-regulation was unrelated to activation of 5′-AMP-activated protein kinase (AMPK). Importantly, we also found that rottlerin inhibited mTORC1 signaling in prostate and breast cancer cells. Finally, we demonstrated that rottlerin was able to suppress the expression of cyclin D1 and survivin, two targets of both Wnt/β-catenin and mTORC1 signaling, in prostate and breast cancer cells, and displayed remarkable anticancer activity with IC50 values between 0.7 and 1.7 μM for prostate cancer PC-3 and DU145 cells and breast cancer MDA-MB-231 and T-47D cells. The IC50 values are comparable to those shown to suppress the activities of Wnt/β-catenin and mTORC1 signaling in prostate and breast cancer cells. Our data indicate that rottlerin is a novel LRP6 inhibitor and suppresses both Wnt/β-catenin and mTORC1 signaling in prostate and breast cancer cells, and that LRP6 represents a potential therapeutic target for cancers.
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