Sirt1 enhances tau exon 10 inclusion and improves spatial memory of Htau mice.
Sirt1 enhances tau exon 10 inclusion and improves spatial memory of Htau mice.
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Sirt1 增强 tau 外显子 10 包含并改善 Htau 小鼠的空间记忆
DOI：
10.18632/aging.101564
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发表时间：
2018-09-22
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Qian W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qian S;Gu J;Dai W;Jin N;Chu D;Huang Q;Liu F;Qian W
Tau外显子10的选择性剪接产生具有三个或四个微管结合重复的tau亚型，分别命名为3R-tau和4R-tau。Tau基因外显子10剪接异常可导致神经原纤维变性。乙酰化是细胞内主要的翻译后蛋白质修饰之一，通过将乙酰基连接到蛋白质N末端的α-氨基或赖氨酸残基的ε-氨基上。SIRT1是哺乳动物Sirtuin家族的成员之一，它能使蛋白质去乙酰化，与包括阿尔茨海默病在内的年龄相关疾病密切相关。然而，Sirt1在tau外显子10剪接中的作用仍然不清楚。在本研究中，我们确定了Sirt1在tau外显子10剪接中的作用。我们发现白藜芦醇激活Sirt1可以增加tau外显子10的包涵体，导致4R-tau的表达。SIRT1与剪接因子9G8相互作用，使其在Lys24处去乙酰化，并抑制其促进tau外显子10排除的功能。此外，白藜芦醇还改善了Htau小鼠的学习和空间记忆。这些发现表明，Sirt1可能成为治疗阿尔茨海默病相关疾病的新药靶点，白藜芦醇可能被用来纠正3R-tau和4R-tau调节失调的tau外显子10。
Alternative splicing of tau exon 10 generates tau isoforms with three or four microtubule binding repeats, named 3R-tau and 4R-tau, respectively. Dysregulation of tau exon 10 splicing could cause neurofibrillary degeneration. Acetylation is one of the major post-translational protein modifications in the cell by attachment of the acetyl group to either the α-amino group of the N-terminus of proteins or to the ε-amino group of lysine residues. Sirt1, one member in mammalian Sirtuin family, deacetylates protein and is associated closely with age-related diseases including Alzheimer’s disease. However, the role of Sirt1 in tau exon 10 splicing remains elusive. In the present study, we determined the role of Sirt1 in tau exon 10 splicing. We found that activation of Sirt1 by resveratrol enhanced tau exon 10 inclusion, leading to 4R-tau expression. Sirt1 interacted with splicing factor 9G8, deacetylated it at Lys24, and suppressed its function in promoting tau exon 10 exclusion. Moreover, resveratrol improved learning and spatial memory in Htau mice. These findings suggest that Sirt1 may serve as a new drug target for Alzheimer’s Disease related tauopathies and resveratrol may be used to correct dysregulated tau exon 10 with 3R-tau > 4R-tau.
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影响因子：
56.9
作者：
Choudhary, Chunaram;Kumar, Chanchal;Mann, Matthias
通讯作者：
Mann, Matthias
9G8 和 Dyrk1A 对 tau 外显子 10 选择性剪接的调节
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4.2
作者：
Ding S;Shi J;Qian W;Iqbal K;Grundke-Iqbal I;Gong CX;Liu F
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Liu F
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Gao, QS;Memmott, J;Andreadis, A
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Andreadis, A
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GOEDERT, M;SPILLANTINI, MG;CROWTHER, RA
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CROWTHER, RA
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Swartz, Jennifer E.;Bor, Yeou-Cherng;Hammarskjold, Marie-Louise
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Hammarskjold, Marie-Louise