Targeting large kinase active site with rigid, bulky octahedral ruthenium complexes.
Targeting large kinase active site with rigid, bulky octahedral ruthenium complexes.
复制标题
DOI：
10.1021/ja805555a
复制
发表时间：
2008-11-26
影响因子：
15
通讯作者：
Meggers, Eric
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Maksimoska, Jasna;Feng, Li;Harms, Klaus;Yi, Chunling;Kissil, Joseph;Marmorstein, Ronen;Meggers, Eric
提出了一种通过使用大体积且刚性的八面体钌配合物作为结构支架来靶向具有大 ATP 结合位点的蛋白激酶的策略。通过利用大八面体化合物Λ-FL172和Λ-FL411，其中NP309的环戊二烯基部分被氯化物和空间要求高的二亚胺配体取代，高效、选择性的GSK3和Pim1半夹心复合物NP309被成功转化为PAK1抑制剂。 PAK1 与 Λ-FL172 的 1.65 Å 共晶结构揭示了钌络合物的大配位球如何与活性位点的大小相匹配，并充当区分密切相关的结合位点的标准。
A strategy for targeting protein kinases with large ATP-binding sites by using bulky and rigid octahedral ruthenium complexes as structural scaffolds is presented. A highly potent and selective GSK3 and Pim1 half-sandwich complex NP309 was successfully converted into a PAK1 inhibitor by making use of the large octahedral compounds Λ-FL172 and Λ-FL411 in which the cyclopentadienyl moiety of NP309 is replaced by a chloride and sterically demanding diimine ligands. A 1.65 Å cocrystal structure of PAK1 with Λ-FL172 reveals how the large coordination sphere of the ruthenium complex matches the size of the active site and serves as a yard stick to discriminate between otherwise closely related binding sites.
登录
查看更多内容
影响因子：
56.9
作者：
Cohen, MS;Zhang, C;Taunton, J
通讯作者：
Taunton, J
影响因子：
15
作者：
Bishop, AC;Kung, CY;Liu, Y
通讯作者：
Liu, Y
影响因子：
15
作者：
Bregman, H;Carroll, PJ;Meggers, E
通讯作者：
Meggers, E
影响因子：
11.4
作者：
Frost, JA;Steen, H;Cobb, MH
通讯作者：
Cobb, MH
影响因子：
2
作者：
Meggers, Eric;Atilla-Gokcumen, G. Ekin;Williams, Douglas S.
通讯作者：
Williams, Douglas S.