Neuronal gene repression in Niemann-Pick type C models is mediated by the c-Abl/HDAC2 signaling pathway.
Neuronal gene repression in Niemann-Pick type C models is mediated by the c-Abl/HDAC2 signaling pathway.
复制标题
Niemann-Pick型C模型中的神经元基因抑制是由C-ABL/HDAC2信号通路介导的。
DOI：
10.1016/j.bbagrm.2015.11.006
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发表时间：
2016-02
影响因子：
4.7
通讯作者：
Zanlungo, Silvana
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Contreras, Pablo S.;Gonzalez-Zuniga, Marcelo;Gonzalez-Hodar, Lila;Jose Yanez, Maria;Dulcey, Andres;Marugan, Juan;Seto, Edward;Alvarez, Alejandra R.;Zanlungo, Silvana
关键词：
C 型尼曼-匹克 (NPC) 疾病是一种致命的神经退行性疾病，其特征是溶酶体中游离胆固醇的积累。尽管近年来组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制已成为该疾病的潜在治疗方法，但目前 FDA 还没有批准有效的鼻咽癌治疗方法。然而，在鼻咽癌疾病中 HDAC 活性失调的分子机制尚不清楚。此前，我们的团队已证明促凋亡酪氨酸激酶 c-Abl 信号在 NPC 神经元中被激活。在这里，我们证明 c-Abl 活性增加 HDAC2 水平，诱导 NPC 模型中关键突触基因的神经元基因抑制。我们的数据表明： i) HDAC2 水平和活性在 NPC 神经元模型和 Npc1-/- 小鼠中增加； ii) 抑制 c-Abl 或 c-Abl 缺陷可防止 NPC 神经元模型中 HDAC2 蛋白水平和活性的增加； iii) c-Abl 抑制降低 HDAC2 酪氨酸磷酸化水平； iv) 用甲基-β-环糊精和维生素 E 治疗可降低 NPC 神经元中 c-Abl/HDAC2 通路的激活； v) 使用两种 c-Abl 抑制剂进行体内治疗可防止 Npc1-/- 小鼠大脑中 HDAC2 蛋白水平的增加，vi) c-Abl 抑制可防止 HDAC2 募集至神经元基因的启动子，从而引发其表达增加。我们的数据显示 c-Abl/HDAC2 信号通路参与 NPC 神经元模型中神经元基因表达的调节。因此，抑制c-Abl可能是预防NPC疾病中HDAC2水平升高的有害影响的药理学靶点。
Niemann-Pick type C (NPC) disease is a fatal neurodegenerative disorder characterized by the accumulation of free cholesterol in lysosomes. There are currently no effective FDA-approved treatments for NPC, although in the last years the inhibition of Histone Deacetylases (HDACs) has emerged as a potential treatment for this disease. However, the molecular mechanisms that deregulate HDACs activity in NPC disease are unknown. Previously our group had shown that the proapoptotic tyrosine kinase c-Abl signaling is activated in NPC neurons. Here, we demonstrate that c-Abl activity increases HDAC2 levels inducing neuronal gene repression of key synaptic genes in NPC models. Our data show that: i) HDAC2 levels and activity are increased in NPC neuronal models and in Npc1-/- mice; ii) inhibition of c-Abl or c-Abl deficiency prevents the increase of HDAC2 protein levels and activity in NPC neuronal models; iii) c-Abl inhibition decreases the levels of HDAC2 tyrosine phosphorylation; iv) treatment with methyl-β-cyclodextrin and Vitamin E decrease the activation of the c-Abl/HDAC2 pathway in NPC neurons; v) in vivo treatment with two c-Abl inhibitors prevents the increase of HDAC2 protein levels in the brain of Npc1-/- mice and, vi) c-Abl inhibition prevents HDAC2 recruitment to the promoter of neuronal genes, triggering an increase in their expression. our data show the involvement of the c-Abl/HDAC2 signaling pathway in the regulation of neuronal gene expression in NPC neuronal models. Thus, inhibition of c-Abl could be a pharmacological target for preventing the deleterious effects of increased HDAC2 levels in NPC disease.
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影响因子：
2
作者：
Fu, Rao;Yanjanin, Nicole M.;Elrick, Matthew J.;Ware, Christopher;Lieberman, Andrew P.;Porter, Forbes D.
通讯作者：
Porter, Forbes D.
DOI：
10.1016/j.bbrc.2007.06.116
发表时间：
2007-08-31
影响因子：
3.1
作者：
Kim, Sun-Jung;Lee, Bong-Hee;Kang, Kyung-Sun
通讯作者：
Kang, Kyung-Sun
影响因子：
14.8
作者：
Kaech, Stefanie;Banker, Gary
通讯作者：
Banker, Gary
DOI：
10.1016/j.bbadis.2011.11.009
发表时间：
2012-02-01
影响因子：
6.2
作者：
Fernanda Yevenes, Luz;Klein, Andres;Zanlungo, Silvana
通讯作者：
Zanlungo, Silvana
影响因子：
4.8
作者：
Alvarez, Alejandra R.;Klein, Andres;Zanlungo, Silvana
通讯作者：
Zanlungo, Silvana