Expression of HPV16 E5 down-modulates the TGFbeta signaling pathway.
Expression of HPV16 E5 down-modulates the TGFbeta signaling pathway.
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DOI：
10.1186/1476-4598-12-38
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发表时间：
2013-05-07
期刊：
影响因子：
37.3
通讯作者：
Torrisi MR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
French D;Belleudi F;Mauro MV;Mazzetta F;Raffa S;Fabiano V;Frega A;Torrisi MR
高危人乳头瘤病毒 (HR-HPV) 基因型（主要是 HPV16 和 HPV18）感染是宫颈癌的主要危险因素，并导致其进展。虽然 HPV E6 和 E7 蛋白的转化作用已得到更多表征，但 E5 产物致癌活性的分子机制仍仅部分了解，但似乎涉及生长因子受体表达的失调。由于已知转化生长因子β (TGFbeta) 的信号传导在上皮癌发生中发挥关键作用，因此本研究的目的是研究 HPV16 E5 是否会调节 TGF-BRII 表达和 TGFbeta/Smad 信号传导。 HPV16 E5 mRNA 表达模式在低度鳞状上皮内病变 (LSIL) 中存在差异，而在高级病变 (HSIL) 中均匀降低。 TGFBRII mRNA 的平行分析表明，LSIL 中的受体转录水平也存在差异，并且与病毒蛋白的转录水平呈负相关。以剂量依赖性和时间依赖性方式对表达 16E5 的人角质形成细胞中的 TGFBRII mRNA 和蛋白质进行体外定量，结果显示受体逐渐下调。在用 TGFbeta1 刺激的表达 E5 的细胞中，Smad2 的磷酸化和 Smad4 的核转位也有所减少。总而言之，我们的结果表明，HPV16 E5 表达能够减弱 TGFbeta1/Smad 信号传导，并提出这种信号转导的丧失，导致病毒感染早期阶段上皮稳态的不稳定，可能代表了促进 HPV 介导的宫颈癌发生的关键机制。
Infection with high-risk human papillomavirus (HR-HPV) genotypes, mainly HPV16 and HPV18, is a major risk factor for cervical cancer and responsible for its progression. While the transforming role of the HPV E6 and E7 proteins is more characterized, the molecular mechanisms of the oncogenic activity of the E5 product are still only partially understood, but appear to involve deregulation of growth factor receptor expression. Since the signaling of the transforming growth factor beta (TGFbeta) is known to play crucial roles in the epithelial carcinogenesis, aim of this study was to investigate if HPV16 E5 would modulate the TGF-BRII expression and TGFbeta/Smad signaling. The HPV16 E5 mRNA expression pattern was variable in low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL), while homogeneously reduced in high-grade lesions (HSIL). Parallel analysis of TGFBRII mRNA showed that the receptor transcript levels were also variable in LSILs and inversely related to those of the viral protein. In vitro quantitation of the TGFBRII mRNA and protein in human keratinocytes expressing 16E5 in a dose-dependent and time-dependent manner showed a progressive down-modulation of the receptor. Phosphorylation of Smad2 and nuclear translocation of Smad4 were also decreased in E5-expressing cells stimulated with TGFbeta1. Taken together our results indicate that HPV16 E5 expression is able to attenuate the TGFbeta1/Smad signaling and propose that this loss of signal transduction, leading to destabilization of the epithelial homeostasis at very early stages of viral infection, may represent a crucial mechanism of promotion of the HPV-mediated cervical carcinogenesis.
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Zi Z;Chapnick DA;Liu X
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Doorbar J
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TGF-β受体水平调节信号通路激活的特异性和TGF-β的生物学效应。
DOI：
10.1016/j.bbamcr.2009.02.001
发表时间：
2009-07
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作者：
Rojas, Andres;Padidam, Malla;Cress, Dean;Grady, William M.
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作者：
Belleudi, F.;Leone, L.;Torrisi, M. R.
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