Parkin-mediated K63-linked polyubiquitination targets misfolded DJ-1 to aggresomes via binding to HDAC6.
Parkin-mediated K63-linked polyubiquitination targets misfolded DJ-1 to aggresomes via binding to HDAC6.
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DOI：
10.1083/jcb.200611128
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发表时间：
2007-09-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chin LS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Olzmann JA;Li L;Chudaev MV;Chen J;Perez FA;Palmiter RD;Chin LS
将错误折叠的蛋白质隔离到称为聚集体的中心粒周围包涵体中是细胞用来最小化错误折叠蛋白质诱导的细胞毒性的一种手段。然而，错误折叠的蛋白质被招募到聚集体的分子机制仍不清楚。E3连接酶帕金（parkin）的突变导致常染色体隐性帕金森病，这种疾病没有路易小体，而路易小体与聚集体相似。在此，我们报道帕金与异二聚体E2酶UbcH13/Uev1a合作，介导错误折叠的DJ - 1的K63连接的多聚泛素化。错误折叠的DJ - 1的K63连接的多聚泛素化作为与组蛋白去乙酰化酶6相互作用的信号，组蛋白去乙酰化酶6是一种结合动力蛋白 - 动力蛋白激活蛋白复合物的衔接蛋白。通过这种相互作用，错误折叠的DJ - 1与动力蛋白马达相连并被运输到聚集体。此外，缺乏帕金的成纤维细胞在将错误折叠的DJ - 1靶向聚集体方面存在缺陷。我们的研究结果揭示了K63连接的多聚泛素化在动力蛋白介导的运输中的信号作用，确定帕金是错误折叠的DJ - 1招募到聚集体的关键调节因子，并且对路易小体的生物发生具有重要意义。
Sequestration of misfolded proteins into pericentriolar inclusions called aggresomes is a means that cells use to minimize misfolded protein-induced cytotoxicity. However, the molecular mechanism by which misfolded proteins are recruited to aggresomes remains unclear. Mutations in the E3 ligase parkin cause autosomal recessive Parkinson's disease that is devoid of Lewy bodies, which are similar to aggresomes. Here, we report that parkin cooperates with heterodimeric E2 enzyme UbcH13/Uev1a to mediate K63-linked polyubiquitination of misfolded DJ-1. K63-linked polyubiquitination of misfolded DJ-1 serves as a signal for interaction with histone deacetylase 6, an adaptor protein that binds the dynein–dynactin complex. Through this interaction, misfolded DJ-1 is linked to the dynein motor and transported to aggresomes. Furthermore, fibroblasts lacking parkin display deficits in targeting misfolded DJ-1 to aggresomes. Our findings reveal a signaling role for K63-linked polyubiquitination in dynein-mediated transport, identify parkin as a key regulator in the recruitment of misfolded DJ-1 to aggresomes, and have important implications regarding the biogenesis of Lewy bodies.
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影响因子：
2.9
作者：
Ching A;Caldwell KS;Jung M;Dolan M;Smith OS;Tingey S;Morgante M;Rafalski AJ
通讯作者：
Rafalski AJ
影响因子：
56.9
作者：
Bonifati, V;Rizzu, P;Heutink, P
通讯作者：
Heutink, P
影响因子：
4.8
作者：
Goldberg, MS;Fleming, SM;Shen, J
通讯作者：
Shen, J
影响因子：
11.2
作者：
Abou-Sleiman, PM;Healy, DG;Wood, NW
通讯作者：
Wood, NW
DOI：
10.1073/pnas.172511699
发表时间：
2002-10-15
影响因子：
11.1
作者：
Hook, SS;Orian, A;Eisenman, RN
通讯作者：
Eisenman, RN