C2'-OH of amphotericin B plays an important role in binding the primary sterol of human cells but not yeast cells.
C2'-OH of amphotericin B plays an important role in binding the primary sterol of human cells but not yeast cells.
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DOI：
10.1021/ja403255s
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发表时间：
2013-06-12
影响因子：
15
通讯作者：
Burke, Martin D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wilcock, Brandon C.;Endo, Matthew M.;Uno, Brice E.;Burke, Martin D.
两性霉素B （AmB）是临床上重要的抗真菌药物，但由于其严重的毒性而受到限制。结合麦角甾醇，独立于通道形成，是AmB杀死酵母的主要机制，结合胆固醇可能主要解释对人类细胞的毒性。主要的结构模型预测，真菌胺附属物上的C2 '羟基对于结合这两种甾醇至关重要。为了验证这一点，我们合成删除了C2 ‘羟基，并通过等温滴定量热法直接表征了所得到的衍生物C2 ’ deoamb的甾醇结合能力。令人惊讶的是，C2'deOAmB与麦角甾醇结合，在本实验的检测范围内，不与胆固醇结合。此外，C2'deOAmB对酵母几乎具有与AmB相同的效力，但在我们的检测范围内，在体外对人类细胞无毒。因此，AmB/甾醇结合相互作用的主要结构模型是不正确的，C2'deOAmB是一种非常有前途的新型抗真菌剂。
Amphotericin B (AmB) is a clinically vital anti-mycotic but is limited by its severe toxicity. Binding ergosterol, independent of channel formation, is the primary mechanism by which AmB kills yeast, and binding cholesterol may primarily account for toxicity to human cells. The leading structural model predicts that the C2′ hydroxyl group on the mycosamine appendage is critical for binding both sterols. To test this, the C2′ hydroxyl group was synthetically deleted and the sterol binding capacity of the resulting derivative, C2′deOAmB, was directly characterized via isothermal titration calorimetry. Surprisingly, C2′deOAmB binds ergosterol and, within the limits of detection of this experiment, does not bind cholesterol. Moreover, C2′deOAmB is nearly equipotent to AmB against yeast but, within the limits of detection of our assays, is non-toxic to human cells in vitro. Thus, the leading structural model for AmB/sterol binding interactions is incorrect, and C2′deOAmB is an exceptionally promising new antifungal agent.
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影响因子：
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作者：
Koike, K;Oleschuk, CJ;Cole, SPC
通讯作者：
Cole, SPC
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作者：
Guo, Haibing;O'Doherty, George A.
通讯作者：
O'Doherty, George A.
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15
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Fowler, Brandon S.;Laemmerhold, Kai M.;Miller, Scott J.
通讯作者：
Miller, Scott J.
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3.4
作者：
Baginski, M;Resat, H;Borowski, E
通讯作者：
Borowski, E
DOI：
10.1196/annals.1406.019
发表时间：
2007-01-01
期刊：
COCCIDIOIDOMYCOSIS: SIXTH INTERNATIONAL SYMPOSIUM
影响因子：
--
作者：
Johnson, Royce H.;Einstein, Hans E.
通讯作者：
Einstein, Hans E.