Compound F779-0434 causes synthetic lethality in BRCA2-deficient cancer cells by disrupting RAD52-ssDNA association.
Compound F779-0434 causes synthetic lethality in BRCA2-deficient cancer cells by disrupting RAD52-ssDNA association.
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化合物 F779-0434 通过破坏 RAD52-ssDNA 关联而导致 BRCA2 缺陷癌细胞的合成致死性
DOI：
10.1039/c8ra01919c
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发表时间：
2018-05-22
期刊：
影响因子：
3.9
通讯作者：
Zhao, Qi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Jian;Yang, Qianye;Zhang, Yang;Huang, Kejia;Sun, Rong;Zhao, Qi
维持基因组完整性对于所有生物体的生存至关重要。同源重组 (HR) 是 DNA 双链断裂 (DSB) 高保真修复的主要途径。除了经典的 BRCA-RAD51 通路外，另一种依赖于 RAD52 的次要 HR 子通路也被认为在哺乳动物细胞中发挥作用。重要的是，RAD52 已被证明对 BRCA1/2 缺陷细胞具有综合致死性，这使得 RAD52 成为癌症治疗中理想的靶点。在当前的研究中，我们对 47~737 种药物样化合物进行了基于结构的虚拟筛选，以鉴定 RAD52 特异性抑制剂。使用分子动力学模拟以及生化和细胞分析进一步表征排名靠前的虚拟筛选结果。我们发现一种化合物，即 F779-0434，在体外特异性抑制 BRCA2 缺陷细胞的生长并破坏 RAD52-ssDNA 相互作用。目前研究中鉴定出的这种RAD52特异性抑制剂是一种很有前景的癌症靶向治疗化合物，它也可以用作研究人类细胞DNA修复机制的探针。一种名为 F779-0434 的新型化合物通过破坏 RAD52-ssDNA 关联而导致 BRCA2 缺陷癌细胞的合成致死。
Maintenance of genomic integrity is essential for the survival of all organisms. Homologous recombination (HR) is the major pathway for high-fidelity repair of DNA double-stranded breaks (DSBs). In addition to the classic BRCA–RAD51 pathway, another secondary HR sub-pathway dependent on RAD52 has been suggested to be functioning in mammalian cells. Importantly, RAD52 has been shown to be synthetically lethal to BRCA1/2-deficient cells, rendering RAD52 to be a desirable target in cancer therapy. In the current study, we performed a structure-based virtual screening of 47 737 drug-like compounds to identify RAD52-specific inhibitors. The top ranked virtual screening hits were further characterized using molecular dynamics simulation and biochemical and cell-based assays. We found that one compound, namely, F779-0434 specifically suppressed the growth of BRCA2-deficient cells and disrupted RAD52–ssDNA interaction in vitro. This RAD52-specific inhibitor identified in the current study is a promising compound for targeted cancer therapy, and it can also be used as a probe to study the mechanisms of DNA repair in human cells. A novel compound named F779-0434 caused synthetic lethality in BRCA2-deficient cancer cells by disrupting RAD52–ssDNA associations.
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