A stereochemical and conformational model of dopaminergic agonist and antagonist activity: further evaluation.
A stereochemical and conformational model of dopaminergic agonist and antagonist activity: further evaluation.
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多巴胺能激动剂和拮抗剂活性的立体化学和构象模型：进一步评估。
DOI：
10.1002/jps.2600760715
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发表时间：
1987
影响因子：
3.8
通讯作者：
Baldessarini,RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Froimowitz,M;Baldessarini,RJ
用分子力学II(MM2)程序对多巴胺受体上活性或不活性的2-氨基四氢萘(ATN)和2-氨基吲哚衍生物进行了构象能计算。这些结果被用来测试先前提出的多巴胺能活动的立体化学和构象模型。被预测为最适合激动剂活性的构象被发现对所有被研究的激动剂具有相对较低的能量(<；1.5kcal/mol)。该模型成功地：(1)解释了化合物的相对活性或不活性，如反式和反式-1-甲基-5-羟基ATN衍生物和相应的顺式和反式八氢苯并[f]喹啉；(2)预测了2-氨基吲哚多巴胺能激动剂更有效的对映体；和(3)解释了3-(3-羟基苯基)-N-烷基哌啶类化合物的构效特性，其中当烷基大于丙基时，(3S)-异构体的效力增加，而(3R)-异构体的效力降低。对一些化合物也进行了突触后多巴胺能拮抗作用的预测。与以前的结论一致，带有2-甲基或5-丙基的ATN衍生物的不活性归因于受体上的空间位阻干扰，因为这些基团对受体配体没有显著的构象影响。
Conformational energy calculations using the Molecular Mechanics II (MM2) program have been performed on 2‐aminotetrahydronaphthalene (ATN) and 2‐aminoindan derivatives which are active or inactive at dopamine receptors. The results were used to test a stereochemical and conformational model previously proposed for dopaminergic activity. The conformer predicted to be optimal for agonist activity was found to have relatively low energy (<1.5 kcal/mol) for all of the agonists examined. The model successfully: (1) explained the relative activity or inactivity of compounds such ascis‐ andtrans‐1‐methyl‐5‐hydroxyl ATN derivatives and the correspondingcis‐ andtrans‐octohydrobenzo[f]quinolines; (2) predicted the more potent antipode of 2‐aminoindan dopaminergic agonists; and (3) explained the structure‐activity peculiarities of 3‐(3‐hydroxyphenyl)‐N‐alkylpiperidines in which the potency is increased for (3S)‐isomers and decreased for (3R)‐isomers when theN‐alkyl group is greater than propyl. Predictions of postsynaptic dopaminergic antagonism were also made for some of the compounds. In agreement with previous conclusions, the inactivity of ATN derivatives with a 2‐methyl or 5‐propyl group was attributed to steric interference at the receptor since those groups did not have a significant conformational effect on the receptor ligand.
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