Glycogen synthase kinase 3 regulates expression of nuclear factor-erythroid-2 related transcription factor-1 (Nrf1) and inhibits pro-survival function of Nrf1.
Glycogen synthase kinase 3 regulates expression of nuclear factor-erythroid-2 related transcription factor-1 (Nrf1) and inhibits pro-survival function of Nrf1.
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DOI：
10.1016/j.yexcr.2013.04.013
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发表时间：
2013-08-01
影响因子：
3.7
通讯作者：
Chan, Jefferson Y.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Biswas, Madhurima;Kwong, Erick K.;Park, Eujean;Nagra, Parminder;Chan, Jefferson Y.
核因子 E2 相关因子 1 (Nrf1) 是一种碱性亮氨酸拉链转录因子，已知可调节抗氧化和细胞保护基因表达。最近发现 Nrf1 受 SCF-Fbw7 泛素连接酶调节。然而，我们对 UPS 针对 Nrf1 进行降级的上游信号的了解尚不清楚。我们在此报道 Nrf1 表达受到糖原合酶激酶 3 (GSK3) 以 Fbw7 依赖性方式负向调节。我们发现 GSK3 与 Nrf1 相互作用并使 Nrf1 中的 Cdc4 磷酸化蛋白结构域 (CPD) 磷酸化。 Nrf1 CPD 中的丝氨酸残基突变为丙氨酸 (S350A)，阻止 Nrf1 被 GSK3 磷酸化，并稳定 Nrf1。 Nrf1 的敲低和 GSK3 的组成型活性形式的表达导致神经元细胞响应 ER 应激而凋亡增加，而 GSK3 磷酸化抗性 S350A-Nrfl 的表达则减弱了细胞凋亡。这些数据共同表明，GSK3 调节 Nrf1 表达和细胞生存功能以响应应激激活。
Nuclear factor E2-related factor-1 (Nrf1) is a basic leucine zipper transcription factor that is known to regulate antioxidant and cytoprotective gene expression. It was recently shown that Nrf1 is regulated by SCF-Fbw7 ubiquitin ligase. However our knowledge of upstream signals that targets Nrf1 for degradation by the UPS is not known. We report here that Nrf1 expression is negatively regulated by glycogen synthase kinase 3 (GSK3) in Fbw7-dependent manner. We show that GSK3 interacts with Nrf1 and phosphorylates the Cdc4 phosphodegron domain (CPD) in Nrf1. Mutation of serine residue in the CPD of Nrf1 to alanine (S350A), blocks Nrf1 from phosphorylation by GSK3, and stabilizes Nrf1. Knockdown of Nrf1 and expression of a constitutively active form of GSK3 results in increased apoptosis in neuronal cells in response to ER stress, while expression of the GSK3 phosphorylation resistant S350A–Nrfl attenuates apoptotic cell death. Together these data suggest that GSK3 regulates Nrf1 expression and cell survival function in response to stress activation.
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影响因子：
5.3
作者：
Chen, LY;Kwong, M;Chan, JY
通讯作者：
Chan, JY
DOI：
10.1073/pnas.1019209108
发表时间：
2011-05-17
影响因子：
11.1
作者：
Lee, Candy S.;Lee, Chiashan;Chan, Jefferson Y.
通讯作者：
Chan, Jefferson Y.
影响因子：
11.2
作者：
Ohta, Tsutonm;Iijima, Kumiko;Hirohashi, Setsuo
通讯作者：
Hirohashi, Setsuo
影响因子：
15.8
作者：
Singh A;Misra V;Thimmulappa RK;Lee H;Ames S;Hoque MO;Herman JG;Baylin SB;Sidransky D;Gabrielson E;Brock MV;Biswal S
通讯作者：
Biswal S
影响因子：
11.2
作者：
Jiang T;Chen N;Zhao F;Wang XJ;Kong B;Zheng W;Zhang DD
通讯作者：
Zhang DD