IL-12 suppresses vascular endothelial growth factor receptor 3 expression on tumor vessels by two distinct IFN-gamma-dependent mechanisms.
IL-12 suppresses vascular endothelial growth factor receptor 3 expression on tumor vessels by two distinct IFN-gamma-dependent mechanisms.
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DOI：
10.4049/jimmunol.0903210
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发表时间：
2010-02-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lord EM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sorensen EW;Gerber SA;Frelinger JG;Lord EM
IL-12已被证明在增强抗肿瘤反应中是有效的。然而，IL-12如何发挥其抗血管生成作用在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们阐明了这一机制，使用B16转染表达IL-12（B16/IL-12），一个系统，提供恒定的，局部生产的IL-12的肿瘤微环境。肿瘤内IL-12导致肿瘤生长和脉管系统表型变化的显著延迟。在B16肿瘤中发现的血管是混乱的，并且形成不良，并且表达血管内皮生长因子受体3（VEGFR 3），这是一种在正常成人血管上不表达的生长因子受体。然而，B16/IL-12肿瘤内的血管具有更正常的形态，并且不表达VEGFR 3。我们已经表明，IFN-γ是IL-12抑制VEGFR 3异常表达所必需的。事实上，与亲本B16肿瘤相比，瘤内IL-12的存在刺激免疫系统，导致每个肿瘤产生更多的产生IFN-γ的肿瘤浸润淋巴细胞，这可能对控制肿瘤生长具有显著作用。有趣的是，在B16/IL-12肿瘤中，T细胞是抑制肿瘤血管上VEGFR 3表达所必需的。最后，在骨髓嵌合体系统中使用IFN-γ受体敲除小鼠，我们表明肿瘤内产生的IFN-γ以两种方式抑制VEGFR 3表达：1）直接作用于肿瘤血管内皮细胞，2）作用于肿瘤浸润淋巴细胞以间接改变内皮细胞的VEGFR 3表达。我们的数据表明肿瘤浸润免疫细胞调节肿瘤血管表型的机制。
IL-12 has been shown to be effective in enhancing antitumor responses. However, how IL-12 exerts its antiangiogenic effect is largely unknown. In this study, we elucidate this mechanism using B16 transfected to express IL-12 (B16/IL-12), a system that provides constant, local production of IL-12 within the tumor microenvironment. Intratumoral IL-12 resulted in a significant delay in tumor growth and phenotypic changes in the vasculature. Vessels found within B16 tumors are chaotic and poorly formed and express vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3), a growth factor receptor not expressed on normal adult vessels. However, the vessels within B16/IL-12 tumors have a more normal morphology and do not express VEGFR3. We have shown that IFN-γ is required for IL-12 to suppress the aberrant expression of VEGFR3. Indeed, the presence of intratumoral IL-12 stimulates the immune system resulting in more IFN-γ–producing tumor-infiltrating lymphocytes per tumor when compared with parental B16 tumors, which may have a marked effect on control of tumor growth. Interestingly, within B16/IL-12 tumors, T cells are necessary to suppress VEGFR3 expression on tumor vessels. Finally, using IFN-γ receptor knockout mice in a bone marrow chimera system, we show that the IFN-γ produced within the tumor suppresses VEGFR3 expression in two ways: 1) acting directly on tumor vessel endothelial cells, and 2) acting on the tumor-infiltrating lymphocytes to indirectly alter endothelial cells’ VEGFR3 expression. Our data indicate a mechanism in which tumor-infiltrating immune cells regulate tumor vessel phenotype.
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影响因子：
15.3
作者：
Croft, Michael;Carter, Laura;Swain, Susan L.;Dutton, Richard W.
通讯作者：
Dutton, Richard W.
DOI：
10.1073/pnas.95.24.14389
发表时间：
1998-11-24
影响因子：
11.1
作者：
Cao, YH;Linden, P;Alitalo, K
通讯作者：
Alitalo, K
影响因子：
4.3
作者：
MCADAM, AJ;PULASKI, BA;LORD, EM
通讯作者：
LORD, EM
影响因子：
11.2
作者：
Laakkonen, Pirjo;Waltari, Marika;Alitalo, Kari
通讯作者：
Alitalo, Kari
影响因子：
56.9
作者：
Dumont, DJ;Jussila, L;Alitalo, K
通讯作者：
Alitalo, K