The glutaredoxin/S-glutathionylation axis regulates interleukin-17A-induced proinflammatory responses in lung epithelial cells in association with S-glutathionylation of nuclear factor κB family proteins.
The glutaredoxin/S-glutathionylation axis regulates interleukin-17A-induced proinflammatory responses in lung epithelial cells in association with S-glutathionylation of nuclear factor κB family proteins.
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谷氧还蛋白/S-谷胱甘肽轴调节肺上皮细胞中白细胞介素 17A 诱导的促炎症反应，与核因子 κB 家族蛋白的 S-谷胱甘肽化相关。
DOI：
10.1016/j.freeradbiomed.2014.04.028
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发表时间：
2014-08
影响因子：
7.4
通讯作者：
Janssen-Heininger, Yvonne M. W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nolin, James D.;Tully, Jane E.;Hoffman, Sidra M.;Guala, Amy S.;van der Velden, Jos L.;Poynter, Matthew E.;van der Vliet, Albert;Anathy, Vikas;Janssen-Heininger, Yvonne M. W.
关键词：
白细胞介素-17A (IL-17A) 是慢性肺部疾病发病机制中的一个新兴参与者，可放大炎症反应并促进组织重塑。 IL-17A 刺激肺上皮细胞会激活转录因子核因子 kappa B (NF-κB)，它是肺部炎症协调的关键因素。我们之前已经证明了氧化还原依赖性翻译后修饰（S-谷胱甘肽化）在限制 NF-κB 激活和下游基因诱导中的重要性。在生理条件下，谷氧还蛋白 1 (Grx1) 酶可将 NF-κB 蛋白去谷胱甘肽，从而恢复功能活性。在本研究中，我们试图确定 S-谷胱甘肽化对 IL-17A 诱导的 NF-κB 激活和促炎介质表达的影响。暴露于 IL-17A 的 C10 小鼠肺泡上皮细胞或原代小鼠气管上皮细胞显示 NF-κB 快速激活，并诱导促炎基因。暴露于 IL-17A 后，次磺酸形成和 S-谷胱甘肽化蛋白增加。对 NF-κB 通路成分的 S-谷胱甘肽化的评估显示，在用 IL-17A 刺激后，RelA (RelA-SSG) 和抑制性 kappa B 激酶 α (IKKα-SSG) 发生 S-谷胱甘肽化。 siRNA 介导的 Grx1 消融增加了 RelA-SSG 和 IKKα-SSG，并急剧增加了 RelA 的核含量，并倾向于减少核 RelB。 siRNA 介导的 Glrx1 消融或基因消融降低了响应 IL-17A 的 NF-κB 调节基因 KC 和 CCL20 的表达，但相反增加了 IL-6 的表达。最后，siRNA 介导的 IKKα 消除减弱了核 RelA 和 RelB 含量，并降低了响应 IL-17A 的 KC 和 CCL20 表达。总之，这些数据证明了 S-谷胱甘肽/Grx1 氧化还原轴在调节 IKKα 和 RelA S-谷胱甘肽以及上皮细胞对 IL-17A 的反应性中的关键作用。
Interleukin-17A (IL-17A) is a newly emerging player in the pathogenesis of chronic lung diseases that amplifies inflammatory responses and promotes tissue remodeling. Stimulation of lung epithelial cells with IL-17A leads to activation of the transcription factor, nuclear factor kappa B (NF-κB), a key player in the orchestration of lung inflammation. We have previously demonstrated the importance of the redox-dependent post-translational modification, S-glutathionylation, in limiting activation of NF-κB and downstream gene induction. Under physiological conditions, the enzyme glutaredoxin 1 (Grx1) acts to deglutathionylate NF-κB proteins, which restores functional activity. In this study, we sought to determine the impacts of S-glutathionylation on IL-17A-induced NF-κB activation and expression of pro-inflammatory mediators. C10 mouse lung alveolar epithelial cells, or primary mouse tracheal epithelial cells exposed to IL-17A show rapid activation of NF-κB, and the induction of pro-inflammatory genes. Upon IL-17A exposure, sulfenic acid formation and S-glutathionylated proteins increased. Assessment of S-glutathionylation of NF-κB pathway components revealed S-glutathionylation of RelA (RelA-SSG) and inhibitory kappa B kinase alpha (IKKα-SSG) after stimulation with IL-17A. SiRNA-mediated ablation of Grx1 increased both RelA-SSG and IKKα-SSG and acutely increased nuclear content of RelA, and tended to decrease nuclear RelB. SiRNA mediated ablation or genetic ablation of Glrx1 decreased the expression of NF-κB regulated genes, KC and CCL20, in response to IL-17A, but conversely increased the expression of IL-6. Lastly, siRNAmediated ablation of IKKα attenuated nuclear RelA and RelB content and decreased expression of KC and CCL20 in response to IL-17A. Together, these data demonstrate a critical role for the S-glutathionylation/Grx1 redox axis in regulating IKKα and RelA S-glutathionylation and the responsiveness of epithelial cells to IL-17A.
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