N-myristoyltransferase is a cell wall target in Aspergillus fumigatus.
N-myristoyltransferase is a cell wall target in Aspergillus fumigatus.
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DOI：
10.1021/cb5008647
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发表时间：
2015-06-19
影响因子：
4
通讯作者：
van Aalten, Daan M. F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fang, Wenxia;Robinson, David A.;Raimi, Olawale G.;Blair, David E.;Harrison, Justin R.;Lockhart, Deborah E. A.;Torrie, Leah S.;Ruda, Gian Filippo;Wyatt, Paul G.;Gilbert, Ian H.;van Aalten, Daan M. F.
丝状真菌感染的治疗依赖于有限的抗真菌剂库。迫切需要具有新的作用模式的化合物。豆蔻酰化是真核生物蛋白质普遍存在的修饰。N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）被认为是原生动物和酵母中潜在的治疗靶点。在这里，我们表明，丝状真菌病原体烟曲霉具有活性的NMT酶，是生存所必需的。令人惊讶的是，部分阻遏的基因揭示了N-豆蔻酰化对细胞壁形态的下游影响。通过筛选抑制剂库，发现了一种吡唑磺酰胺化合物，该化合物可抑制该酶，并在部分抑制nmt条件下具有杀真菌作用。再加上显示肽底物口袋中抑制剂结合的晶体复合物，我们提供了NMT是A中潜在药物靶点的证据。烟熏。
Treatment of filamentous fungal infections relies on a limited repertoire of antifungal agents. Compounds possessing novel modes of action are urgently required. N-myristoylation is a ubiquitous modification of eukaryotic proteins. The enzyme N-myristoyltransferase (NMT) has been considered a potential therapeutic target in protozoa and yeasts. Here, we show that the filamentous fungal pathogen Aspergillus fumigatus possesses an active NMT enzyme that is essential for survival. Surprisingly, partial repression of the gene revealed downstream effects of N-myristoylation on cell wall morphology. Screening a library of inhibitors led to the discovery of a pyrazole sulphonamide compound that inhibits the enzyme and is fungicidal under partially repressive nmt conditions. Together with a crystallographic complex showing the inhibitor binding in the peptide substrate pocket, we provide evidence of NMT being a potential drug target in A. fumigatus.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.3
作者：
Lafon, A;Seo, JA;d'Enfert, C
通讯作者：
d'Enfert, C
影响因子：
7.2
作者：
Coca, MA;Damsz, B;Narasimhan, ML
通讯作者：
Narasimhan, ML
影响因子：
14.8
作者：
Heal, William P.;Wright, Megan H.;Tate, Edward W.
通讯作者：
Tate, Edward W.
影响因子：
2.5
作者：
Langfelder, K;Gattung, S;Brakhage, AA
通讯作者：
Brakhage, AA