Discovery of potent myeloid cell leukemia 1 (Mcl-1) inhibitors using fragment-based methods and structure-based design.
Discovery of potent myeloid cell leukemia 1 (Mcl-1) inhibitors using fragment-based methods and structure-based design.
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DOI：
10.1021/jm301448p
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发表时间：
2013-01-10
影响因子：
7.3
通讯作者：
Fesik, Stephen W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Friberg, Anders;Vigil, Dominico;Zhao, Bin;Daniels, R. Nathan;Burke, Jason P.;Garcia-Barrantes, Pedro M.;Camper, DeMarco;Chauder, Brian A.;Lee, Taekyu;Olejniczak, Edward T.;Fesik, Stephen W.
髓样细胞白血病-1（Mcl-1）是Bcl-2蛋白家族的成员，在各种癌症中过表达和扩增，并促进肿瘤细胞的异常存活，否则这些肿瘤细胞将经历凋亡。在这里，我们描述了使用基于片段的方法和基于结构的设计发现有效的和选择性的Mcl-1抑制剂。基于NMR的大片段文库筛选鉴定了两个化学上不同的命中系列，其结合Mcl-1上的不同位点。将两个片段类别的成员合并在一起以产生与Mcl-1结合的先导化合物，其解离常数<100 nM，对Mcl-1的选择性超过Bcl-xL和Bcl-2。通过X射线晶体学获得了与Mcl-1复合时合并化合物的结构，并提供了有关结合Mcl-1的小分子配体的分子识别的详细信息。这些化合物代表了发现用于治疗多种癌症的临床上有用的Mcl-1抑制剂的起点。
Myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1), a member of the Bcl-2 family of proteins, is overexpressed and amplified in various cancers and promotes the aberrant survival of tumor cells that otherwise would undergo apoptosis. Here we describe the discovery of potent and selective Mcl-1 inhibitors using fragment-based methods and structure-based design. NMR-based screening of a large fragment library identified two chemically distinct hit series that bind to different sites on Mcl-1. Members of the two fragment classes were merged together to produce lead compounds that bind to Mcl-1 with a dissociation constant of <100 nM with selectivity for Mcl-1 over Bcl-xL and Bcl-2. Structures of merged compounds when complexed to Mcl-1 were obtained by X-ray crystallography and provide detailed information about the molecular recognition of small-molecule ligands binding Mcl-1. The compounds represent starting points for the discovery of clinically useful Mcl-1 inhibitors for the treatment of a wide variety of cancers.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
--
作者：
Cohen NA;Stewart ML;Gavathiotis E;Tepper JL;Bruekner SR;Koss B;Opferman JT;Walensky LD
通讯作者：
Walensky LD
影响因子：
21.8
作者：
Murray, Christopher W.;Rees, David C.
通讯作者：
Rees, David C.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
20.3
作者：
Derenne, S;Monia, B;Amiot, M
通讯作者：
Amiot, M