Toward a unified representation of protein structural dynamics in solution.
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DOI：
10.1021/ja907476w
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发表时间：
2009-11-25
影响因子：
15
通讯作者：
Blackledge, Martin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Markwick, Phineus R. L.;Bouvignies, Guillaume;Salmon, Loic;McCammon, J. Andrew;Nilges, Michael;Blackledge, Martin
蛋白质灵活性的原子分辨率描述对于理解结构动力学在生物过程中的作用至关重要。尽管核磁共振 (NMR) 对不同时间尺度上的运动平均具有独特的依赖性，但基于 NMR 的蛋白质结构测定常常忽略动力学的存在，代表单个静态结构的快速交换构象平衡。在这项研究中，我们利用实验核磁共振参数中编码的丰富动态信息来开发溶液中蛋白质构象行为的分子和统计机械表征。重要的是，与之前提出的技术相比，我们不使用经验能量项来限制构象搜索，这一过程会以不可预测的方式强烈扰乱模拟动力学。相反，我们使用加速分子动力学模拟来逐渐提高构象采样水平，并通过无限制模拟与实验数据的直接比较来确定适当的采样水平。因此，这种无约束方法提供了对蛋白质泛素中多个数量级的时间尺度上发生的蛋白质动力学的原子分辨率自由能加权玻尔兹曼描述。
An atomic resolution description of protein flexibility is essential for understanding the role that structural dynamics play in biological processes. Despite the unique dependence of nuclear magnetic resonance (NMR) to motional averaging on different time scales, NMR-based protein structure determination often ignores the presence of dynamics, representing rapidly exchanging conformational equilibria in terms of a single static structure. In this study, we use the rich dynamic information encoded in experimental NMR parameters to develop a molecular and statistical mechanical characterization of the conformational behavior of proteins in solution. Critically, and in contrast to previously proposed techniques, we do not use empirical energy terms to restrain a conformational search, a procedure that can strongly perturb simulated dynamics in a nonpredictable way. Rather, we use accelerated molecular dynamic simulation to gradually increase the level of conformational sampling and to identify the appropriate level of sampling via direct comparison of unrestrained simulation with experimental data. This constraint-free approach thereby provides an atomic resolution free-energy weighted Boltzmann description of protein dynamics occurring on time scales over many orders of magnitude in the protein ubiquitin.
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