A Point Mutation (D79N) of the α2A Adrenergic Receptor Abolishes the Antiepileptogenic Action of Endogenous Norepinephrine
A Point Mutation (D79N) of the α2A Adrenergic Receptor Abolishes the Antiepileptogenic Action of Endogenous Norepinephrine
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α2A 肾上腺素受体的点突变 (D79N) 消除了内源性去甲肾上腺素的抗癫痫作用
作者：
S. Janumpalli;L. Butler;L. Macmillan;L. Limbird;J. McNamara
去甲肾上腺素作为神经元群体的神经递质，所述神经元群体的细胞体驻留在脑干核中，并且所述神经元群体的轴突广泛地投射到前脑神经元的离散子集。去甲肾上腺素能有效抑制点燃模型中的癫痫发生。药理学方法已经证明去甲肾上腺素的抗癫痫作用是通过位于去甲肾上腺素能神经元靶点上的α2肾上腺素能受体发挥的。三种α2肾上腺素能受体亚型的存在以及亚型特异性配体的缺乏阻碍了对个体α2肾上腺素能受体亚型在去甲肾上腺素抗癫痫作用中的作用的理解。使用基因打靶将点突变引入小鼠基因组中的α2A肾上腺素能亚型。突变产生了一个显着的增强癫痫发生和取消proepileptogenic作用的α2肾上腺素能受体拮抗剂咪唑克生。这些研究揭示了α2A受体亚型在抑制癫痫发生中的重要作用。开发促进α2A受体亚型选择性激活的药物可能为预防癫痫提供新的治疗策略。
Norepinephrine serves as a neurotransmitter for a population of neurons the cell bodies of which reside in a brainstem nucleus and the axons of which project widely to discrete subsets of forebrain neurons. Norepinephrine powerfully inhibits epileptogenesis in the kindling model. Pharmacological methods have demonstrated that the antiepileptogenic actions of norepinephrine are exerted via α2 adrenergic receptors residing on targets of noradrenergic neurons. The existence of three α2 adrenergic receptor subtypes together with the lack of subtype-specific ligands has precluded understanding the role of individual α2 adrenergic receptor subtypes in the antiepileptogenic actions of norepinephrine. Gene targeting was used to introduce a point mutation into the α2A adrenergic subtype in the mouse genome. The mutation produced a marked enhancement of epileptogenesis and abolished the proepileptogenic actions of the α2 adrenergic receptor antagonist idazoxan. These studies reveal the crucial contribution of the α2A receptor subtype in suppression of epileptogenesis. Development of agents that promote selective activation of the α2A receptor subtype may provide novel therapeutic strategies for the prophylaxis of epilepsy.
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DOI：
10.1073/pnas.94.18.9950
发表时间：
1997-09-02
影响因子：
11.1
作者：
Lakhlani, PP;MacMillan, LB;Limbird, LE
通讯作者：
Limbird, LE
癫痫点燃模型中α2肾上腺素能受体的生化和放射组织化学分析。
DOI：
--
发表时间：
1990
期刊：
The Journal of pharmacology and experimental therapeutics
影响因子：
--
作者：
Chen,LS;Weingart,JB;McNamara,JO
通讯作者：
McNamara,JO
影响因子：
2.5
作者：
MCINTYRE, DC;WONG, RKS
通讯作者：
WONG, RKS
Alpha-2 受体介导内源性去甲肾上腺素能抑制火种发育。
DOI：
--
发表时间：
1987
期刊：
The Journal of pharmacology and experimental therapeutics
影响因子：
--
作者：
Gellman,RL;Kallianos,JA;McNamara,JO
通讯作者：
McNamara,JO