Integrated analysis of drug-induced gene expression profiles predicts novel hERG inhibitors.
Integrated analysis of drug-induced gene expression profiles predicts novel hERG inhibitors.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0069513
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Li M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Babcock JJ;Du F;Xu K;Wheelan SJ;Li M
越来越多的证据表明，药物与多种分子靶点相互作用，既有治疗作用，也有毒性作用。仅从化学结构预测这些复杂的相互作用仍然具有挑战性，因为不同结构的化合物可能具有相似的毒性分布。相比之下，基于系统水平的药物效果测量的预测可能会揭示从结构或已知治疗适应症看不明显的药理相似之处。在这里，我们利用药物诱导的连通性图谱(Cmap)中的转录反应来发现人类乙醚-围棋相关(HERG)钾通道(HERG)的不同拮抗剂之间的这种相似性，HERG是小分子混杂抑制的常见靶点。对三个独立细胞系产生的转录图谱的分析显示，富含HERG抑制剂的簇使用了实验测量数据库(hERG中心)和临床适应症。作为验证，我们在这些丰富的簇中的未注释药物中实验确定了新的HERG抑制剂，表明转录反应可能作为心脏毒性的预测替代物，补充现有的功能分析。
Growing evidence suggests that drugs interact with diverse molecular targets mediating both therapeutic and toxic effects. Prediction of these complex interactions from chemical structures alone remains challenging, as compounds with different structures may possess similar toxicity profiles. In contrast, predictions based on systems-level measurements of drug effect may reveal pharmacologic similarities not evident from structure or known therapeutic indications. Here we utilized drug-induced transcriptional responses in the Connectivity Map (CMap) to discover such similarities among diverse antagonists of the human ether-à-go-go related (hERG) potassium channel, a common target of promiscuous inhibition by small molecules. Analysis of transcriptional profiles generated in three independent cell lines revealed clusters enriched for hERG inhibitors annotated using a database of experimental measurements (hERGcentral) and clinical indications. As a validation, we experimentally identified novel hERG inhibitors among the unannotated drugs in these enriched clusters, suggesting transcriptional responses may serve as predictive surrogates of cardiotoxicity complementing existing functional assays.
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影响因子：
64.8
作者：
Itzhaki, Ilanit;Maizels, Leonid;Gepstein, Lior
通讯作者：
Gepstein, Lior
DOI：
10.1073/pnas.0505909103
发表时间：
2006-02-21
影响因子：
11.1
作者：
Hegle, AP;Marble, DD;Wilson, GF
通讯作者：
Wilson, GF
DOI：
10.1152/ajpheart.00808.2011
发表时间：
2012-04-01
影响因子：
4.8
作者：
Davies, M. R.;Mistry, H. B.;Abi-Gerges, N.
通讯作者：
Abi-Gerges, N.
影响因子：
56.9
作者：
Campillos, Monica;Kuhn, Michael;Bork, Peer
通讯作者：
Bork, Peer
影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：
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