Disruption of YY1-EZH2 Interaction Using Synthetic Peptides Inhibits Breast Cancer Development.
Disruption of YY1-EZH2 Interaction Using Synthetic Peptides Inhibits Breast Cancer Development.
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使用合成肽破坏 YY1-EZH2 相互作用可抑制乳腺癌的发展
DOI：
10.3390/cancers13102402
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发表时间：
2021-05-16
期刊：
影响因子：
5.2
通讯作者：
Sui G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yi C;Li G;Wang W;Sun Y;Zhang Y;Zhong C;Stovall DB;Li D;Shi J;Sui G
简单总结 Yin Yang 1 (YY1) 和 zeste 同源增强子 2 (EZH2) 都是在癌症中过度表达的癌基因。作为一种转录因子，YY1 通过其癌蛋白结合 (OPB) 结构域招募 EZH2 来抑制基因表达。在本研究中，我们鉴定了 EZH2 蛋白上 YY1 与氨基酸 493-519 的相互作用结构域，称为 YY1 蛋白结合 (YPB) 结构域。使用 YPB 和 OPB 结构域序列的合成肽有效阻断内源性 YY1-EZH2 相互作用。从功能上讲，YPB和OPB肽可以有效抑制异种移植小鼠模型中乳腺癌细胞的增殖，促进其凋亡，并减少肿瘤生长。通过染色质免疫沉淀 DNA 测序 (ChIP-seq) 分析，我们发现 YPB 和 OPB 肽可以干扰多个基因的 H3K27 三甲基化。最终，我们确定 YPB 和 OPB 肽主要靶向 PTENP1 基因，并验证了其在这两种肽的抗癌活性中的重要性。摘要 zeste 同源物增强子 2 (EZH2) 是一种甲基转移酶，可介导组蛋白 H3（即 H3K27me3）中的赖氨酸 27 三甲基化并抑制基因表达。在实体瘤中，EZH2 促进肿瘤发生，被认为是一个治疗靶点。作为一种转录因子，Yin Yang 1 (YY1) 通过其癌蛋白结合 (OPB) 结构域招募 EZH2 以建立基因抑制。在这项研究中，我们将 EZH2 上的 YY1 蛋白结合 (YPB) 结构域映射到 27 个氨基酸的区域。 YPB 和 OPB 结构域合成肽均可破坏 YY1EZH2 相互作用，显着降低乳腺癌细胞活力，并有效抑制异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。我们使用 H3K27me3 抗体通过染色质免疫沉淀 DNA 测序 (ChIP-seq) 分析了经 YPB、OPB 和对照肽处理的 MDA-MB-231 细胞。与对照相比，YPB 和 OPB 处理分别改变了 465 个和 1137 个基因上的 H3K27me3。在这些基因中，有 145 个基因在两个肽之间重叠。其中，PTENP1（PTEN 假基因）在经 YPB 或 OPB 肽处理时显示出 H3K27me3 信号减弱。一致地，这两种肽增强了 PTENP1 和 PTEN 的表达，同时降低了 AKT 的激活。进一步的研究验证了 PTENP1 对 YPB 和 OPB 肽的抗癌活性的贡献。
Simple Summary Both Yin Yang 1 (YY1) and enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) are oncogenes with overexpressed statuses in cancers. As a transcription factor, YY1 recruits EZH2 through its oncoprotein binding (OPB) domain to repress gene expression. In this study, we identified the interaction domain of YY1 on EZH2 protein with amino acids 493–519, named the YY1 protein binding (YPB) domain. Synthetic peptides using YPB and OPB domain sequences effectively blocked endogenous YY1-EZH2 interaction. Functionally, YPB and OPB peptides could efficiently inhibit the proliferation of breast cancer cells, promote their apoptosis, and reduce tumor growth in a xenograft mouse model. Using chromatin immunoprecipitation DNA sequencing (ChIP-seq) analysis, we discovered that YPB and OPB peptides could interfere with H3K27 trimethylation of multiple genes. Eventually, we identified that YPB and OPB peptides primarily targeted the PTENP1 gene and validated its importance in the anticancer activity of the two peptides. Abstract Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is a methyltransferase to mediate lysine 27 trimethylation in histone H3 (i.e., H3K27me3) and repress gene expression. In solid tumors, EZH2 promotes oncogenesis and is considered a therapeutic target. As a transcription factor, Yin Yang 1 (YY1) recruits EZH2 through its oncoprotein binding (OPB) domain to establish gene repression. In this study, we mapped the YY1 protein binding (YPB) domain on EZH2 to a region of 27 amino acids. Both YPB and OPB domain synthetic peptides could disrupt YY1EZH2 interaction, markedly reduce breast cancer cell viability, and efficiently inhibit tumor growth in a xenograft mouse model. We analyzed MDA-MB-231 cells treated with YPB, OPB, and control peptides by chromatin immunoprecipitation DNA sequencing (ChIP-seq) using an antibody against H3K27me3. YPB and OPB treatments altered H3K27me3 on 465 and 1137 genes, respectively, compared to the control. Of these genes, 145 overlapped between the two peptides. Among them, PTENP1, the PTEN pseudogene, showed reduced H3K27me3 signal when treated by either YPB or OPB peptide. Consistently, the two peptides enhanced both PTENP1 and PTEN expression with concomitantly reduced AKT activation. Further studies validated PTENP1′s contribution to the anticancer activity of YPB and OPB peptides.
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