Binding of α,α-disubstituted amino acids to arginase suggests new avenues for inhibitor design.
Binding of α,α-disubstituted amino acids to arginase suggests new avenues for inhibitor design.
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α,α-二取代氨基酸与精氨酸酶的结合为抑制剂设计提供了新途径。
DOI：
10.1021/jm200443b
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发表时间：
2011-08-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Christianson, David W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ilies, Monica;Di Costanzo, Luigi;Dowling, Daniel P.;Thorn, Katherine J.;Christianson, David W.
精氨酸酶是一种双核锰金属酶，其水解L-精氨酸以形成L-鸟氨酸和尿素，并且异常的精氨酸酶活性与各种疾病如勃起功能障碍、哮喘、动脉粥样硬化和脑型疟疾有关。因此，抗坏血酸酶抑制剂可以是治疗上有用的。继续我们的努力，以扩大化学空间的抑制剂的设计，并受到2-（二氟甲基）-L-鸟氨酸与人的α，α-二取代氨基酸的结合酶I的启发，我们现在报告的第一个研究的α，α-二取代氨基酸的结合酶。具体而言，我们报告了外消旋2-氨基-6-硼基-2-甲基己酸和外消旋2-氨基-6-硼基-2-（二氟甲基）己酸的设计、合成和测定。与这些抑制剂复合的人β-内酰胺酶I和恶性疟原虫β-内酰胺酶的X射线晶体结构揭示了L-立体异构体的排他性结合;每个抑制剂的额外α-取代基很容易被容纳，并在每个酶的外部活性位点产生新的分子间相互作用。因此，这项工作突出了蛋白质表面的一个新区域，可以针对额外的亲和相互作用，以及第一个比较结构的见解对抑制剂的歧视之间的人和寄生虫的双磷酸酶。
Arginase is a binuclear manganese metalloenzyme that hydrolyzes L-arginine to form L-ornithine and urea, and aberrant arginase activity is implicated in various diseases such as erectile dysfunction, asthma, atherosclerosis, and cerebral malaria. Accordingly, arginase inhibitors may be therapeutically useful. Continuing our efforts to expand the chemical space of arginase inhibitor design, and inspired by the binding of 2-(difluoromethyl)-L-ornithine to human arginase I, we now report the first study of the binding of α,α-disubstituted amino acids to arginase. Specifically, we report the design, synthesis, and assay of racemic 2-amino-6-borono-2- methylhexanoic acid and racemic 2-amino-6-borono-2-(difluoromethyl)hexanoic acid. X-ray crystal structures of human arginase I and Plasmodium falciparum arginase complexed with these inhibitors reveal the exclusive binding of the L-stereoisomer; the additional α-substituent of each inhibitor is readily accommodated and makes new intermolecular interactions in the outer active site of each enzyme. Therefore, this work highlights a new region of the protein surface that can be targeted for additional affinity interactions, as well as the first comparative structural insights on inhibitor discrimination between a human and a parasitic arginase.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
15
作者：
Baggio, R;Elbaum, D;Christianson, DW
通讯作者：
Christianson, DW
影响因子：
64.8
作者：
AUVINEN, M;PAASINEN, A;HOLTTA, E
通讯作者：
HOLTTA, E
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
15
作者：
Di Costanzo, Luigi;Pique, Michael E.;Christianson, David W.
通讯作者：
Christianson, David W.