Zielgerichtete Therapie NF-assoziierter MPNST: Targeting des AKT/mTOR Pathways mit dualen Inhibitoren und Identifizierung neuer Kandidatenkinasen

1型神经纤维瘤细胞凋亡häufigste familiäre Prädispositionssyndrom f<e:1> r Krebserkrankungen dar。恶性周围神经纤维瘤死亡（MPNST）在10%的变异性丛状神经纤维瘤中发生。神经纤维蛋白-不同基因突变的分子生物学研究。神经纤维蛋白besitzt eine GTPase - aktivierende Domäne， die zuiner Suppression des Ras-Pathways fhrt。神经纤维蛋白- α - α负调节因子及肿瘤抑制因子。Zwei gegenwärtig intensiv tersute Ras-abhängige信号通路中PI3K/ akund和mtor通路中的信号通路。本构性AKT-和mtor -在nf1相关肿瘤中的作用。研究结果：1 .研究对象为Rahmen der beantragten Förderung geklärt werden，研究对象为neutige AKT和mTOR-spezifische Inhibitoren . einen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung von MPNST。Zudem sollen neue, bisher unbekante Kinasen identifizizierwerden， die einflusofdas下游信号在MPNST habin könnten。1)评价双AKT/ mtor抑制等位基因在联合化疗中的作用，以及nf1相关的mpnst - zelllinen的“体外”。2)在Verwendung eines人肿瘤异种移植模型下，评价dachstum von MPNST在体内双AKT/ mtor抑制作用的研究。3) nf1相关的MPNST下游信号的表达和表达的鉴定与验证。研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：

Die Neurofibromatose Typ1 stellt das häufigste familiäre Prädispositionssyndrom für Krebserkrankungen dar. Die Entwicklung zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) tritt in 10% aller plexiformen Neurofibrome auf. Molekulares Kennzeichen der NF1 ist eine Mutation des Neurofibromin - kodierenden Gens. Neurofibromin besitzt eine GTPase - aktivierende Domäne, die zu einer Suppression des Ras-Pathways führt. Demzufolge dient Neurofibromin als starker negativer Regulator von Ras und besitzt Tumorsuppressor-Eigenschaften. Zwei gegenwärtig intensiv untersuchte Ras-abhängige Signalwege sind der PI3K/AKTund der mTOR-Pathway. Konstitutive AKT- und mTOR-Aktivierung wurde in Tumorzellen von NF1-assoziierten MPNST nachgewiesen. Es soll im Rahmen der beantragten Förderung geklärt werden, ob neuartige AKT und mTOR-spezifische Inhibitoren einen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung von MPNST darstellen. Zudem sollen neue, bisher unbekannte Kinasen identifiziert werden, die Einfluss auf das downstream-signalling in MPNST haben könnten. Folgende drei Aufgabenstellungen werden bearbeitet: 1) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition allein und in Kombination mit einer Chemotherapie auf NF1-assoziierte MPNST-Zelllinien „in vitro“. 2) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition auf das Wachstum von MPNST in vivo unter Verwendung eines humanen Tumor-Xenograft-Modells. 3) Identifizierung und Validierung der Expression und des Einflusses neuer Kinasen auf das Wachstum und das downstream-signalling von NF1-assoziierten MPNST. Gemeinsames Ziel der beschriebenen Untersuchungen ist die Identifikation neuer therapeutischer Ansatzmöglichkeiten bei NF1-assoziierten MPNST, um zur Entwicklung einer besseren Therapie von Patienten mit dieser zumeist letalen Krankheit beizutragen.