Octreotat-Benzamid-Zytostatika-Konjugate für die zielgerichtete Therapie von Somatostatinrezeptor exprimierenden Tumoren

Das Ziel Dieses Forschungsvorhabens ist die EntwickUND Dns De EntwickUNG Dns De EntwickUND DIRS De EntwickUNG Dis De EntwickUND De De EntwickUNG De De EntwickUND De EntwickUNG Dis De EntwickUNG DES De EntwickUNG Dis De EntwickUND De EntwickUND De EntwickUNG Dis De EntwickUNG Dns De EntwickUNG Dns De EntwickUNG Dis De EntwickUNG De De EntwickUND De De Entwickung De EntwickUND De De EntwickUNG De EntwickUNG DIREFING EINS SELEKEK INSELECT Toxizität für Somatostatinrezeptor(S从今天起，我们将继续努力，努力实现新的目标，实现现代化的目标。SSTR-Ligand，der sich von Somatostatin ableitet，and Aus folgenden Gründen ALS CarrierPeptid augewählt wurde：Neben uroendokrinen Tumoren entwickeln ather eine reihe von and deren Tumoren stark erhöhte Mengen der Somatostatinrezeptoren(Z.B.Brustkrebs，kleinzelliges Bronchialkarzinom)。Octreotat(Ocat)将在Lysosomen中持续Rezeptorvermittelte Endozyvermittelte Endozytose insisiert and elangt Dann in Lysosomen，Wo bebeShe De NTerale Belastbarkeit des Peptidteils ALS gro？erwies.Nachdem die intaten Konjugate in die Zielzellen aufgenomman Worden Sind，soll ein inzelluläres for erfolgen，we be die dns der SSTRüberexPrimierenden Krebszellen das Intra zelluläre Target darstellt.Zur Realisierung des Intra zellulären Targetings müssen die Konjugate inzellulär Under Freisetzung(Durch Lysosomale Esterasen Katalysiert)der dns-affinen Benzamide-Zytostika(BZA)gespalden.我接受了这项服务，因为它是我的工作。Das Intra zelluläre的目标是疯狂的人，Dass die be BZA Strukturelemente Ententen，die zu einer Hohen Dns-Affinität führen。Ziel des inzellulären Targetings is eine verstärkte Return，Sowie die Erhöhong der lokalen Konzentation der Wirkinterz(=BZA)am eigentlichen Target：der Dns.在这一过程中，我们发现了两种不同类型的链接物，即N-[2-(Diethylammo)emyl]benzamid-Strukturelement(三氮并苯并三氮卓酮、氯丁基苯并三氮卓酮和三氮杂环丁基苯并甲苯)。Zusätzlich将获得放射性同位素MIT Auger-Elektronen-Elektronen-Emit von der angestrechen Nähe der BZA Zur Zellkern-Dns Treatutisch Profitieren。ZellaufnahmeStuddien and die Messung der Anreicherung des Auger-Elektronen-Ereicherung des Auger-Elektronen-Elektronen-Ereicherung des Auger-Elektronen-Elektronen-Ereicherung Das Dass das Doupelte for Functioniert and das BZA tatsächlich verstärkt am eigentlichen Target retiniert wird.在IC50-Werte der verschiedenen ocat-BZA-派生和Unkonjugierten BZA für SSTR阳性和阴性Krebszellinien soll belegen，Dass das双重目标的选择和文字服务Wirksamkeit gegenüber SSTR阳性Zellinien bewirkt。您的位置：凡人谷知道>教育/科学>科学与技术>德国科学与技术学院溶酶体酯化自生理学水解酶。Schlie？lich Sollen die dns-Affmitäten der neuen Verbindungen ermittelt den.对肿瘤和治疗潜力进行了体外实验，并对其进行了有效的鉴定。

Das Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Entwicklung DNS affiner Zytostatika mit einer selektiven Toxizität für Somatostatinrezeptor (SSTR) überexprimierende Tumoren, die sich durch ein doppeltes Targeting auszeichnen. Das erste Target dieser neuen Zytostatika stellen SSTR überexprimierende Krebszellen dar, wobei Octreotat (OCat) als Trägermolekül dient. Octreotat ist ein SSTR-Ligand, der sich von Somatostatin ableitet, und aus folgenden Gründen als Carrierpeptid ausgewählt wurde: Neben neuroendokrinen Tumoren entwickeln auch eine Reihe von anderen Tumoren stark erhöhte Mengen der Somatostatinrezeptoren (z.B. Brustkrebs, kleinzelliges Bronchialkarzinom). Octreotat (OCat) wird durch Rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert und gelangt dann in Lysosomen, wobei sich die Nterminale Belastbarkeit des Peptidteils als groß erwies. Nachdem die intakten Konjugate in die Zielzellen aufgenommen worden sind, soll ein intrazelluläres Targeting erfolgen, wobei die DNS der SSTR überexprimierenden Krebszellen das intrazelluläre Target darstellt. Zur Realisierung des intrazellulären Targetings müssen die Konjugate intrazellulär unter Freisetzung (durch lysosomale Esterasen katalysiert) der DNS-affinen Benzamid-Zytostatika (BZA) gespalten werden. Die intakten Konjugate sollen nur eine geringe DNS-Affinität aufweisen. Das intrazelluläre Targeting wird dadurch ermöglicht, dass die BZA Strukturelemente enthalten, die zu einer hohen DNS-Affinität führen. Ziel des intrazellulären Targetings ist eine verstärkte Retention, sowie die Erhöhung der lokalen Konzentration der Wirksubstanz (= BZA) am eigentlichen Target: der DNS. Es ist vorgesehen, dass mittels eines heterobifunktionellen Linkers zytostatische Verbindungen mit einem N-[2-(Diethylammo)emyl]benzamid-Strukturelement (Triazeno- BZA, Chlormabucil-BZA und Platinkomplex-BZA) mit OCat verknüpft werden. Zusätzlich wird getestet, ob Radioisotope mit Auger-Elektronen-Emission von der angestrebten Nähe der BZA zur Zellkern-DNS therapeutisch profitieren. Zellaufnahmestudien und die Messung der Anreicherung des Auger-Elektronen-Emitter tragenden OCat-BZA an der DNS sollen zeigen, dass das doppelte Targeting funktioniert und das BZA tatsächlich verstärkt am eigentlichen Target retiniert wird. Die Ermittlung der IC50-Werte der verschiedenen OCat-BZA-Derivate und der unkonjugierten BZA für SSTR positive und negative Krebszellinien soll belegen, dass das doppelte Targeting eine selektive und verbesserte Wirksamkeit gegenüber SSTR positiven Zellinien bewirkt. Hierbei sollen Hydrolyseuntersuchungen mit lysosomalen Esterasen Aufschluss über das physiologische Hydrolyseverhalten der BZA-OCat geben. Schließlich sollen die DNS-Affmitäten der neuen Verbindungen ermittelt werden. Die Tumoranreicherung und das therapeutische Potential soll für die in vitro als effektiv identifizierten Substanzen im Tierversuch bestimmt werden.