Gezielte antifibrotische Gentherapie - Stammzellpotential von hepatischen Sternzellen

肝硬化（HSC）的Zytokin激活及其对肌纤维母细胞的转化和细胞外基质的过度神经合成是肝纤维化/纤维化发病的一个初步机制。Gleichzeitig lassen neueste Untersuchungen vermuten，dass die HSC aufgrund ihres zellulären Verhaltens，irrer phänotypischen Plastizität sowie der Schottenz Stammzell-spezifischer Signalwege zum hepatischen Stammzellpotential und zur hepatischen Regeneration beitragen.因此，我们可以通过以下几个方面来解决Adenoviralem Gentransfer folgende研究问题：（i）通过基因转移肽评价HSC的靶向性（Evaluierung eines Peptidliganden des HSC-selektiven Oberflächen-proteins p75 NTR）;（ii）通过HSC中Lhx 2的特异性表达抑制HSC的激活;（iii）通过HNF-4α在HSC中的特异性表达刺激HSC的分化。这种新的抗纤维化治疗方法是在实验模型中用牛的胆囊切除术治疗胆汁淤积性肝纤维化。这些变化是通过HSC使肝纤维化的进行性变化加快，并通过HSC的Stammzellpotential恢复来刺激肝功能。

Die Zytokin-vermittelte Aktivierung von hepatischen Sternzellen (HSC) mit deren Transformation zu Myofibroblasten-ähnlichen Zellen und der exzessiven Neusynthese von extrazellulärer Matrix wird als einer der initialen Mechanismen in der Pathogenese der Leberfibrose/-zirrhose diskutiert. Gleichzeitig lassen neueste Untersuchungen vermuten, dass die HSC aufgrund ihres zellulären Verhaltens, ihrer phänotypischen Plastizität sowie der Existenz Stammzell-spezifischer Signalwege zum hepatischen Stammzellpotential und zur hepatischen Regeneration beitragen. Zur Überprüfung dieser Hypothese sollen im Rahmen dieses Versuchsvorhabens mittels adenoviralem Gentransfer folgende Untersuchungen erfolgen: (i) Evaluierung eines zellspezifischen Targeting der HSC durch gezielten Peptid-gerichteten Gentransfer (Evaluierung eines Peptidliganden des HSC-selektiven Oberflächen-proteins p75NTR); (ii) Inhibition der Aktivierung von HSC durch zellspezifische Überexpression des inhibitorischen Transkriptionsfaktors Lhx2 in HSC; (iii) Stimulierung der Differenzierung von HSC zu hepatozyten-ähnlichen Vorläuferzellen durch zellspezifische Überexpression von HNF-4α in HSC. Diese neuen antifibrotischen Therapieansätze werden in ihrer Wirkung auf eine cholestatische Leber-fibrose im experimentellen Modell der Gallengangsligatur der Maus untersucht. Ziel dieses Versuchs-vorhabens ist es, mit der HSC als Zielzelle den progressiven Verlauf der Leberfibrose aufzuhalten und gleichzeitig unter Nutzung des Stammzellpotentials der HSC die Restauration der Leberfunktion zu stimulieren.